Nature：哺乳动物体内的抗病毒RNAi 宿主RNA干扰抗病毒

王兴

Nature：哺乳动物体内的抗病毒RNAi

来源：Nature中文网2013-12-12 10:21:31

关键词： 哺乳动物 体内 抗病毒 RNAi

由宿主RNA干涉（RNAi）导致的病毒双链RNA(dsRNAs)的分裂机制在各物种中是一个重要的抗病毒机制，其中包括植物和昆虫。然而，在哺乳动物中，尚不清楚RNAi是否扮演了一个类似的角色，或者是否有其他的抗病毒机制，例如干扰素响应、支配。两项新研究如今提供了坚实的证据，表明RNAi在哺乳动物中扮演了抗病毒的角色。

描述RNAi在哺乳动物细胞中所起作用的一个挑战便是RNAi机制的基础成分的缺失——例如Dicer1或全部4个阿尔古英雄（AGO）基因的删除——通常与细胞和有机体的生存能力不相符合。

Maillard等人利用了能够在这些操纵中存活下来的小鼠胚胎干细胞（mESCs）。作者用脑心肌炎病毒（EMCV）感染了野生型mESCs；这种病毒具有单股RNA（ssRNA）基因组，但也产生长dsRNAs作为其感染周期的一部分。高通量RNA测序揭示，此类感染导致源自病毒的21–23-核苷酸小干涉RNA（siRNAs）的产生，后者具有利用哺乳动物DICER1分裂长dsRNAs的特性。实际上，Dicer1–/– mESCs未能产生这些siRNAs。此外，生化分析表明，这些源自病毒的siRNAs被AGO2所束缚。总的来说，这些发现提供了有力支撑，即作为一种假定的抗病毒机制，病毒RNA被哺乳动物RNAi路径所处理。

有趣的是，Maillard等人还发现，mESCs的分化充分减少了病毒dsRNA进入siRNAs的过程。尽管相关的原因目前还不清楚，但它表明，哺乳动物RNAi只在一些细胞类型中起到了相关抗病毒机制的作用。

迄今为止鉴别病毒对于RNAi的作用的更进一步的障碍是病毒频繁编码RNAi的病毒抑制因子（VSR）蛋白，这可能掩饰了其对于RNAi的抗病毒作用。尽管没有VSR因EMCV而为人所知，Maillard等人以及Li等人在一项单独的研究中分析了对于野田村病毒（NoV）的宿主响应；这种病毒编码了dsRNA-结合B2蛋白，其功能与一个VSR类似。与EMCV类似，NoV拥有一个ssRNA基因组，并在其生命周期中形成了长dsRNA。

这两个研究团队利用野生型和B2-缺陷NoV菌株确定了是否VSR蛋白的缺乏能够在控制病毒感染中揭露一个针对RNAi的积极作用。Maillard等人在体外感染了mESCs，而Li等人则在体外和未断奶的小鼠体内感染了仓鼠纤维母细胞。两个研究团队观察到，只有在缺乏VSR的情况下，源自病毒的siRNAs产生和感染才能够被有效地控制。更进一步支持了在这一被揭露的积极作用中针对RNAi的一种作用。根据被感染的小鼠的基因表达分析，Li等人则发现没有证据表明另一种RNAi-独立的抗病毒路径的存在（例如干扰素响应），并且Maillard等人至关重要地发现，病毒积聚在缺乏所有4种AGO蛋白的mESCs中被恢复。

评估RNAi和其他抗病毒响应在贯穿哺乳动物发育的不同阶段的不同背景下的相对重要性将是很有趣的。

http://www.nature.com/nrg/journal/v14/n12/full/nrg3616.html