|
|
3#
楼主 |
发表于 2013-12-12 11:45:39
|
只看该作者
心肌离子通道的研究进展
心肌离子通道的研究进展
李 姝 王得利 栾海蓉 (牡丹江医学院基础部 黑龙江 牡丹江 157011)
牡丹江医学院学报 2009年 第30卷 第3期
【摘 要】 心肌细胞膜上存在多种离子通道,心脏功能的正常维持有赖于心肌细胞离子通道表达与功能的彼此平衡。当某种通道的功能或表达出现异常时,通道间平衡被打破,将引发心律失常。本文针对心肌细胞的几种常见的离子通道研究进展进行综述,对心血管疾病发生原因和防治具有重要意义。【关键词】 心肌细胞;心律失常;离子通道 心脏离子通道的研究一直是心脏病领域的热点之一。心肌细胞离子通道种类繁多、结构复杂,与心脏密切相关的主要是钠、钾和钙等通道,都与心律失常的发生、发展有密切关系。文阐述近年来心肌离子通道研究现状及进展,为新药研究开发和临床应用提供理论依据。 1 Na+ 通道 心脏Na+ 通道由一个α亚基和β1、 β2亚基共同构成的[1],α亚单位是其主要功能基团。人类基因SCN5A编码 心脏钠离子通道α亚单位。α亚单位在分子水平上是4个同源结构域(DI-DIV)组成的含2016个氨基酸的跨膜蛋白,其中每一个同源结构域包含6个跨膜螺旋片段(S1～ S6)。心脏钠离子通道的主要功能是激活导致Na+ 快速内 流,心肌细胞去极化,形成动作电位的0相。因此,心脏钠离子通道的改变直接影响心肌细胞的自律性、传导性和动作电位时程,导致心律失常的发生。基因SCN5A与原发性心电 疾病有关,它可诱发Brugada综合征(BrS)、第三类长QT间隔症3型(LQT3)、进行性心肌传导缺陷(PCCD)和原发性心 室纤颤(IVF)等疾病[2] 。 2 K+ 通道 211 延迟整流K+通道 整流K+通道(IK)电流是复极3期 的主要离子流,这种通道电流包括IKr、IKs和IKur。(1)IKr:IKr具有明显的内向整流特性,激活快,失活也快,有内向整流 性,能被E-4031和Dofitilide选择性阻滞。IKr的电导与 [K+ ]0密切相关,即[K+ ]0升高,IKr增大;[K+ ]0降低,IKr 减小。IKr通道是由HERG和KCNE2共同编码而成,分别编码IKr通道的α亚基和β亚基[3]。HERG钾通道的基因和 KCNE2基因变异分别导致长QT间期综合征2型(LQT2)和LQT6。(2)IKs:IKs在动作电位2期缓慢激活,约需数秒钟才 能达到稳态,无明显内向整流,激活具有延迟的特点,出现较迟,失活亦缓慢。IKs可被镧(La)、胺碘酮阻断,但不延长QT间期[4]。不被纯Ⅲ类抗心律失常药如Sotalol和E-4031等阻断。KCNQ1和KCNE1基因分别编码IKs通道的α亚基和β亚基[5]。该通道受β受体的调节,通过激活蛋白激酶A (PKA)增加IKs的幅度,抵消同时激活的ICa(L),维持动作电 位平台期。(3)IKur:IKur是一种心房延迟整流电流,激活快而失活慢或几乎无失活,主要是促进动作电位复极。其离子通道亚型为Kv115。由于IKur在只在人心房组织中存在,因此被认为是在人心房的复极过程中发挥了重要的作用,使其成为治疗心房颤动(Af)的潜在治疗靶点。有很多种类的抗心律失常药都有一些IKur的阻滞作用[6]。因此,IKur可为抗心律失常药物的潜在靶位点,IKur的选择性阻断剂是目前抗房性心律失常药物的研究热点。 212 瞬时外向钾通道(Ito) 该通道主要在心房肌和心室肌的外膜侧,Ito电生理作用主要与动作电位的快速复极初期 (1相期)有关,但也影响2期平台和3相期。该通道激活迅 速,失活快,但活性恢复较慢。Ito包括两种电流成分 : ( 1 ) [Ca 2+ ]i非依赖性(Ito1):是典型的电压门控钾通道(激活电 位为-50mV),形成钾外向电流,可被4-胺基吡啶(4-AP)阻断,也可被奎尼丁及其它一些药物阻断,可由Kv412和 Kv413以及Kv114编码,受神经递质调节 [7] 。(2)[Ca 2+ ]i 依赖性(Ito2)[8]:是钙激活的氯通道,产生氯外向电流。可被 Mn2+ 阻断。替地沙米(tedisamil)是选择性的Ito阻滞剂,可 以对抗室性心律失常和房扑,并有正性肌力作用。 213 内向整流钾通道(Ik1) 该通道由4个α亚单位对称 排列而成,每个亚单位只有2个跨膜螺旋片段(M1和M2),两者由H5连接,因没有S4那样的电压敏感器,则对电压的变化不敏感。Ik1在心房肌、心室肌分布密度高,Ik1的内向整流特征主要是因其外向离子流被细胞内正常的生理浓度 Mg2+ 抑制。它参与心肌细胞动作电位的3相期复极及维持4相期的静息电位。此通道激活依赖于电压及钾浓度,细胞 外K+浓度的提高有助于解除Mg2+等对Ik1的抑制作用。 Ik1受细胞内Mg 2+ -ATP和能量代谢状态的调节,Mg 2+ - ATP水平降低或心肌缺血缺氧时,Ik1迅速减小,同时激活Ik1(ATP),使动作电位时程(actionpotentialduration,APD)明 显缩短;在人心房肌Ik1通道可被蛋白激酶C(PKC)依赖的信号转导通路抑制,引起心律失常[9]。在人心房肌中Ik1通道可被蛋白激酶C依赖的信号转导通路抑制,引起心律失常。RP58866为Ik1的选择性阻滞剂,对豚鼠和犬的心室肌细胞Ik1有明显的抑制作用,引起APD的延长。 214 KATP通道 此通道对钾具有高度选择性,开放概率、时 间都随钾浓度变化。目前认为心脏中KATP通道结构为 SUR2A/Kir612。ATP通过与Kir612亚基结合抑制通道作 用,而SUR亚基对磺酰脲、MgADP和KATP开放剂敏感[10] 。 该通道是胞内代谢状态的感受器,受细胞内ATP水平影响。正常情况下该通道处于关闭状态,当发生心肌缺血时,ATP减少及能量耗竭时,释放出腺苷(adenosine)和其它一些因子,才逐渐激活开放,使细胞趋于复极化或超极化,保护心肌细胞。由于该通道的内向整流特性,在动作电位平台期有大量K+ 外流,使膜电位复极加速,Ca2+ 通道失活,APD缩短,阻止QT间期,尤其在缺血预适应(ischemicpreconditioning)时 [11] 。KATP通道的开放剂(PCOS)吡那地尔、克罗卡林、尼 可地尔在缺血再灌注的动物模型和人体试验中均具有非常有效的增强心脏的保护作用保护作用。离体实验中KATP通道的激动可减少DAD的发生,而大量在体、离体实验说明, PCOS可减少EAD、DAD的发生。 215 KAch通道 该通道主要分布在窦房结、房室结和心房 肌,是一种电导大、门控过程迅速的钾通道,由5个α亚单位以梅花样排列,中间为离子通道孔,每个亚单位内4个跨膜片段组成有相应的受体及调节单位。由两种不同的基因控制,其中两个单位为Kir311分子,两个为Kir314分子。乙酰胆碱与心脏M2受体结合,激活Gi蛋白的GTP酶活性,使G βi与Gαi亚单位分离,Gβi亚单位直接与KAch通道结合,而G αi亚单位可能有抑制Gβγ的激活作用。KAch通道的开放增加了细胞膜的K+电导,增加该通道的开放概率,引起细胞膜超极化,因此可以减慢窦房结起搏细胞的起搏速率,减慢房室结的传导速度,缩短心房肌APD。长期以来一直认为只有M2受体是心肌唯一有功能的乙酰胆碱受体亚型,近期研究表明M3受体可以介导一种新型的延迟整流钾电流 (IkM3),而M受体激动剂乙酰胆碱可以抑制M3受体阻断剂4-DAMP所诱导的心律失常,M3-R/IkM3将成为抗心律失 常研究领域的热点[12]。 3 起搏电流(If) If是一种心脏起搏电流,控制细胞的起搏活动。目前公 认,If电流(超极化激活的阳离子电流)是蒲肯野细胞4期自动除极的主要内向电流,主要特点是在超极化过程中被激活。If的上调可以引起异位起搏的加速,造成心律失常的发生。目前在人心脏上已发现两种起搏通道,hHCN2及hH2 CN4两种亚型 [13] ,它们分别作为If电流的快成分和慢成分 存在。If的选择性抑制剂为扎替雷定(zatebradine)、伊伐布雷定(ivabradine),If有可能成为起搏点离子通道的作用新靶点。 4 Ca2+ 通道 心脏细胞至少有四种Ca2+通道[14],二种在细胞膜上,分别为L型和T型;另外两种是肌浆网膜上的Ca2+释放通道,分别为雷诺定受体2(ryanodineR2,RyR2)和肌醇三磷酸受体(IP3)。L型Ca2+通道是由α1和α2、 β、γ亚基及δ亚单位共同构成的。细胞膜去极化引起L型Ca2+通道ICa(L)开放Ca2+内流,并触发肌浆网释放Ca2+,为心肌细胞兴奋收缩耦联中调节心肌收缩力的一个关键环节[15],受肾上腺素能神经的调节。ICa(L)是动作电位平台期的主要内向电流,增加ICa(L)可延长AP D并提高平台期电位水平,因此与EAD、延缓后去极化(DAD)等触发性心律失常有关[16]。T 型Ca2+通道在心脏中主要分布于传导和起搏细胞,而在心室肌细胞几乎不存在。RyR2位于心肌细胞的肌浆网上,在心肌兴奋收缩耦联中起着至关重要的作用。在伴有慢性Af的二尖瓣疾病的病人中,RyR2结合位点的数量在明显减少, RyR2的mRNA表达水平也在下降,这可能是Af始发及传播 的重要因素。因此,RyR2功能紊乱不仅影响收缩,而且导致心律失常。 5 Cl- 通道 在心肌细胞目前已发现四种氯离子通道的表达,分别是囊性纤维化跨膜转导体(cysticfibrosistransmembranecon2 ductanceregulator,CFTR)、容量调节性氯通道、钙激活的氯通 道以及电压依赖性氯通道。(2)CFTR:为电压非依赖性通道,由于跨膜Cl-的非对称梯度,ICl﹒CFTR的激活会产生外向整流电流,这种电流可以缩短APD,以及调节自律性。(2)容量调节性氯通道:按其电流特性给与的命名较多,有容量激活的氯通道(volume-activatedchloridechannel,ICl﹒vol)、肿胀激活氯通道、容量调节阴离子通道以及容量敏感度有机渗透性阴离子通道等。ICl﹒vol的激活产生外向整流电流可以缩短APD,促进折返性心律失常的发展,还可能为心肌缺血再灌注中心律失常发生、发展的重要因素。ICl﹒vol的持续激活可以限制APD的延长,并且APD的缩短在房性快速性心律失常和心房颤动中也发挥重要作用。(3)钙激活的氯通道:此通道电流(calcium-activatedchloridecurrents,I Cl﹒Ca )为外向整流,主要受瞬间[Ca2+]i影响。在动作电位 快速除极时,激活钙通道,从而引起肌浆网钙引发的钙离子释放,激活ICl﹒Ca,形成外向复极化电流,参与心房和心室动作电位1相复极化[17]。在细胞[Ca2+]i超载的情况下,自发的Ca2+ 细胞内释放,这种释放存在于动作电位4相。形成的ICl﹒Ca为内向除极电流,导致延迟后除极引起心律失常。 (4)电压依赖性氯通道又称ClC家族氯通道(ClCgenefamilyofchloridechannels),为电压依赖性开启,但对其研究仍较 少。 6 Na +-Ca2+ 交换体 Na + -Ca2+ 交换体(sodium-calciumexchanger,NCX)对 维持正常的心脏动作电位和兴奋收缩耦联都起着重要作用,受到膜电位和膜两侧Na+和Ca2+浓度的调节。NCX功能模式的改变可导致舒张期的内钙超载,导致早期后去极化 (Earlyafterdepolarization,EAD)和迟缓后去极化(Delayedaf2terdepolarization,DAD),达到阈电位后导致触发活性,产生心 律失常。在心肌中,NCX的模式不同,对它的抑制效应也不同。抑制交换体的前向模式使钙外排减少,会产生强心效应和高血压效应;而抑制其反向模式则使钙内流减少,内钙超载减轻,就可以治疗病理条件下的心律失常。近几年,对 NCX高选择性的抑制剂得到长足发展,这些抑制剂基于苄 氧基苯基结构。例如KB-R7943,已经被广泛作为研究 NCX的工具药,并且显示出对缺血-再灌注和生物碱中毒 中心律失常的疗效,但由于其不太强的选择性而受到质疑。 SEA0400具有更好的选择性,也是有效的反向NCX抑制剂, 对心肌缺血再灌注有保护作用[18]。高选择性的反向NCX抑制剂将为抗心律失常药物的选择提供新靶点。 7 结论 心肌离子通道的基因、分子结构、通道特性和生理功能的研究已经取得重要进展,但由于通道结构的复杂性,现在仍存在部分通道分子结构尚未阐明,对于各通道的调节机制也存在诸多不明。今天,心脏离子通道在开发新的心血管药物方面已经占据重要地位,随着膜片钳技术和分子克隆技术的发展,离子通道结构和功能的关系可望得到进一步揭示,为开发新的诸如抗心律失常药物以及心肌保护药物提供新靶点和新途径。
参考文献 1 BalserJR1Structureandfunctionofthecardiacsodiumchannels[J] 1CardiovascRes,1999,42(2):327-3381 2 齐兴柱,袁婺洲,吴秀山1心脏钠通道疾病[J]1生命科学研究, 2004,8(2):181 3 LUY,MAHAUT-SMITHMP,HUANGCL,etal1MutantMiRP1 subunitsmodulateHERGK+channelgating:amechanismforproar2 rhythmiainlongQTsyndrometype6[J]1JPhysiol,2003,551(Pt1):253-2621 4 LuZ,KamiyaK,OpthofT,etal1DensityandkineticsofI(Kr)andI (Ks)inguineapigandrabbitventricularmyocytesexplaindifferentefficacyofI(Ks)blockadeathighheartrateinguineapigandrabbit:implicationsforarrhythmogenesisinhumans[J]1Circulation,2001,104(8):951-9561 5 VATTAM,LIH,TOWBUNJA1Molecularbiologyofarrhythmicsyn2 dromes[J]1CurrOpinCardiol,2000,15(1):12-221 6 TamargoJ,CaballeroR,GomezR,etal1Pharmacologyofcardiacpo2 tassiumchannels[J]1CardiovascRes,2004,62(1):9-3317 YuHG,DavidM,DixonJE,etal1Transientoutwardcurrent,Ito1,is alteredincardiacmemory[J]1Circulation,1999,99(14):1898-19051 8 KosterOF,SzigetiGP,BeuckelmannDJ1Characterizationofa [Ca2+]idependentcurrentinhumanatrialandventricularcardio2myocytesintheabsenceofNa+andK+[J]1CardiovascRes,1999,41(1):175-1871 9 KarleCA,ZitronE,ZhangW,etal1Humancardiacinwardly-rectif2 yingK+channelkir211bisinhibitedbydirectproteinkinasec-de2pendentregulationinhumanisolatedcardiomyocytesandinanex2pressionsystem[J]1Circulation,2002,106(12):1493-1499110 CuiY,TinkerA,ClappLH1Differentmolecularsitesofactionforthe KATPchannelinhibitors,PNU-99963andPNU-37883A[J]1BrJPharmacol,2003,139(1):122-1281 11 GrossGJ,FryerRM1SarcolemmalversusmitochondrialATP-sensi2 tiveK+channelsandmyocardialpreconditioning[J]1CircRes,1999,84(9):973-9791 12 LiuY,XuCQ,JiaoJD,etal1M3・R/IKanewtargetofantiar2 rhythmicagents[J]1ActaPharmSinica,2005,40(1):8-12113 RobinsonRB,SiegelbaumSA1Hyperpolarization-activatedcation currents:Frommoleculestophysiologicalfunction[J]1AnnRevPhysiol,2003,65:453-4801 14 BenitahJP,GomezAM,FauconnierJ,etal1Voltage-gatedCa2+ currentsinthehumanpathophysiologicheart:areview[J]1BasicResCardiol,2002,97(Suppl1):111-1181 15 McCallE,GinsburgKS,BassaniRA,etal1Ca2+flux,contractility, andexcitation-contractioncouplinginhypertrophicratventricularmyocytes[J]1AmJPhysiol,1998,274(4Pt2):H1348-1360116 MingZ,NordinC,AronsonRS1RoleofL-typecalciumchannel windowcurrentingeneratingcurrent-inducedearlyafterdepolari2zations[J]1JCardiovascElectrophysiol,1994,5(4):323-334117 SchlotthauerK,BersDM1SarcoplasmicreticulumCa2+releasecau2 sesmyocytedepolarization[J]1CircRes,2000,87(9):774-7801 18 YoshiyamaM,NakamuraY,OmuraT,etal1Cardioprotectiveeffect ofSEAO400,aselectiveinhibitorofNa+-Ca2+exchanger,onmyocardialischemia-reperfusioninjuryinrats[J]1JPharmacolSci,2004,95:196-2021
收稿日期:2009-04-07
JOURNAL OF MUDANJIANG MEDICAL UNIVERSITY Vol 30 NO 3 2009
 |
|
IP卡
狗仔卡
发表于 2013-12-12 10:56:55
收藏
提升卡
置顶卡
沉默卡
喧嚣卡
变色卡
显身卡
