Cell Stem Cell：二甲双胍促使脑细胞生长

邓文龙

Cell Stem Cell：二甲双胍促使脑细胞生长

2012-7-9 19:38:12

二甲双胍是一种口服类降糖药，适用于单用饮食和运动治疗不能获良好控制的2型糖尿病患者。近日有研究证实二甲双胍或许可以促使脑细胞生长，相关研究论文发表在Cell Stem Cell杂志上。

研究小组早些时候的工作关注于aPKC-CBP如何促使神经干细胞何时何地分化为成熟的神经元。其他研究小组之前同样也发现药物二甲双胍代谢对于上述效应的影响是非常重要的，但这一发现只存在于肝细胞中。

Miller一直认为如果二甲双胍激活肝脏中CBP途径，那么二甲双胍也许还可以促进神经干细胞修复大脑。

新的证据证实在老鼠大脑和人类细胞中都存在。小鼠服用二甲双胍不仅诞生新神经元增加了，同时老鼠在标准的空间学习迷宫测试中也取得更好成绩。

虽然二甲双胍是非常流行的糖尿病药物，其是否可用于那些正在服用脑助推器的病患仍有待观察。目前已经有一些早期研究提示二甲双胍可能对阿尔茨海默氏症患者认知功能有帮助。Miller认为：现在看来，二甲双胍可通过加强大脑修复功能改善老年痴呆症状。

Miller说：现在，研究人员希望测试是否二甲双胍可能有助于修复那些由于外伤或癌症放射疗法所带来的脑损伤。（生物谷）

http://www.cell.com/cell-stem-cell/retrieve/pii/S1934590912001749

邓文龙

磺脲类药物相关死亡风险高于二甲双胍

来自于：医师报 2012-07-16 段梦

　　在美国内分泌学会2012年年会(ENDO 2012,6.23-26, 美国休斯顿)上，美国内分泌学家Kevin M.Pantalone报告的一项分析表明，接受磺脲类药物治疗的2型糖尿病患者的死亡风险远高于接受二甲双胍治疗者。( ENDO 2012，摘要号OR17-4)

　　该研究纳入23 915例2型糖尿病患者，其中12 774例应用二甲双胍，4325例应用格列吡嗪，4279例应用格列本脲，2537例应用格列美脲，平均年龄61岁。平均随访2.2年期间，2546例受试者死亡，其中419例合并冠心病。与二甲双胍组相比，格列吡嗪组、格列本脲组和格列美脲组的死亡风险依次增加64%、59%和68%。在合并心脏病的糖尿病患者中，仅格列美脲组的死亡风险不高于二甲双胍组，而格列吡嗪组和格列本脲组的死亡风险分别增加41%和38%。

　　研究者表示，上若伴心脏病的2型糖尿病患者必须应用磺脲类药物，则首选格列美脲。

邓文龙

中国药网：

通用名        盐酸二甲双胍片
曾用名         
英文名        METFORMIN HYDROCHLORIDE TABLETS
拼音名        YANSUAN ERJIASHUANGGUA PIAN
药品类别        胰岛素及其他影响血糖药
性状        本品为白色片。
药理毒理        本品为降血糖药。本品可降低2型糖尿病患者空腹及餐后高血 糖,HbAlc可下降1%~2%,本品降血糖的机制可能是: 1. 增加周围组织对胰岛素的敏感性,增加胰岛素介导的葡萄糖利用. 2. 增加非胰岛素依赖的组织对葡萄糖的利用,如脑、血细胞、肾髓质、肠道、皮 肤等。 3. 抑制肝糖原异生作用，降低肝糖输出。 4. 抑制肠壁细胞摄取葡萄糖。 5. 抑制胆固醇的生物合成和贮存，降低血甘油三酯、总胆固醇水平。 与胰岛素作用不同，本品无促进脂肪合成作用、对正常人无明显降血糖作 用，对Ⅱ型糖尿病单独应用时一般不引起低血糖。
药代动力学        二甲双胍主要由小肠吸收，吸收半衰期为0.9~2.6小时，生 物利用度为50%~60%。口服二甲双胍0.5g后2小时，其血浆浓度达峰值，近2 μg/ml。胃肠道壁内集聚较高水平二甲双胍，为血浆浓度的10~100倍。肾、肝 的唾液内含量约为血浆浓度的2倍多，二甲双胍结构稳定，不与血浆蛋白结 合，以原形随尿液排出，清除迅速，血浆半衰期为1.7~4.5小时，12小时内 90%被清除。本品一部分可由肾小管分泌，故肾清除率大于肾小球滤过率，由于 本品主要以原形由肾脏排泄，故在肾功能减退时用本品可在体内大量积聚，引 起高乳酸血症或乳酸性酸中毒。
适应症        用于单纯饮食控制不满意的Ⅱ型糖尿病病人，尤其是肥胖和伴高胰 岛素血症者，用本药不但有降血糖作用，还可能有减轻体重和高胰岛素血症的 效果。对某些磺酰脲类疗效差的患者可奏效，如与磺酰脲类、小肠糖苷酶抑制 剂或噻唑烷二酮类降糖药合用，较分别单用的效果更好。亦可用于胰岛素治疗 的患者，以减少胰岛素用量。
用法用量        口服 成人开始一次0.25g，一日2~3次，以后根据疗效逐渐加 量，一般每日量1~1.5g，最多每日不超过2g。餐中或餐中即刻服用，可减轻胃 肠道反应。
不良反应        1. 常见的有：恶心、呕吐、腹泻、口中有金属味。 2. 有时有乏力、疲倦、头晕、皮疹。 3. 乳酸性酸中毒虽然发生率很低，但应予注意。临床表现为呕吐、腹痛、过度 换气、神志障碍，血液中乳酸浓度增加而不能用尿毒症、酮症酸中毒或水杨 酸中毒解释。 4. 可减少肠道吸收维生素B12，使血红蛋白减少，产生巨红细胞贫血，也可引起 吸收不良。
禁忌症        下列情况应禁用： 1. 2型糖尿病伴有酮症酸中毒、肝及肾功能不全（血清肌酐超过1.5mg/dl）、 肺功能不全、心力衰竭、急性心肌梗死、严重感染和外伤、重大手术以及临 床有低血压和缺氧情况。 2. 糖尿病合并严重的慢性并发症（如糖尿病肾病、糖尿病眼底病变）。 3. 静脉肾盂造影或动脉 造影前。 4. 酗酒者。 5. 严重心、肺病患者。 6. 维生素B12、叶酸和铁缺乏的患者。 7. 全身情况较差的患者（如营养不良、脱水）。
注意事项        1. Ⅰ型糖尿病不应单独应用本品（可与胰岛素合用）。 2. 用药期间经常检查空腹血糖、尿糖及尿酮体，定期测血肌酐、血乳酸浓度。 3. 与胰岛素合用治疗时，防止出现低血糖反应。
孕妇及哺乳期妇女用药        妊娠及哺乳期妇女不宜使用。
儿童用药         
老年患者用药        老年患者（>65岁）慎用，因肾功能减弱，用药量宜酌减。
药物相互作用        1. 与胰岛素合用，降血糖作用加强，应调整剂量。 2. 本品可加强抗凝药（如华法林等）的抗凝血作用，可致出血倾向。 3. 西米替丁可增加本品的生物利用度，减少肾脏清除率，故应减少本品剂量。
药物过量         
贮藏        密封保存。
包装         
有效期         
主要成分
通用名        盐酸二甲双胍
化学名        1,1-二甲基双胍盐酸盐
拼音名        YANSUAN ERJIASHUANGGUA
英文名        METFORMIN HYDROCHLORIDE
CAS No.         
结构式       
分子式        C4H11N5·HCl
分子量        165.63
规  格        0.25g、0.50g、0.85g

邓文龙

医学科普

二甲双胍的临床应用

好大夫在线     发表者：衡先培

福建省人民医院内分泌科（350004）    衡先培

二甲双胍是含两个胍基的基本结构加上一个含两个甲基的侧链,其血浆半衰期约1.5小时,大部分以原形由尿排出。继70年代进入使用低潮后,1992年以后认识到其在糖尿病防治中无可替代的作用而使用成倍增加。二甲双胍不单能降低血糖,还能降低糖尿病的心血管多种危险因素及因糖尿病而引发的临床不良事件。
1、控制血糖：二甲双胍控制血糖的内在机制可以说还并不十分清楚。但一般认为可延缓葡萄糖在消化道吸收；其主要作用在于抑制糖异生和肝糖输出；长期应用单向改善不良体质，同时增加外周组织对胰岛素作用的敏感性。临床除首选用于肥胖具有胰岛素抵抗的2型糖尿病外，还可有条件地应用于糖尿病的一级预防和二级预防，尤其是代谢综合征向糖尿病转化及肥胖的IGT或IFG向糖尿病的转化。对于强直性肌营养不良中的高血糖，既往没有建立理想的治疗方案，Kouki等报道二甲双胍治疗效果优于磺脲类，可能与其明显的改善胰岛素抵抗有关[1]。二甲双胍是除胰岛素外被FDA批准用于治疗青少年糖尿病的口服降糖药，但其对青少年2型糖尿病的疗效可能有待提高[2]。
2、控制糖尿病危险因素：（1）阻断糖耐量受损（IGT）或空腹葡萄糖受损（IFG），即糖尿病前期(prediabetes)向糖尿病转化。美国糖尿病防治计划(diabetes prevention program, DPP)结果证实，二甲双胍干预能有效减少糖尿病发病率31%；在3年的时间内为了减少1例T2DM发生，需要13.9例糖尿病前期患者服用二甲双胍[3]。在研究结束、停止干预后1-2周重做OGTT，糖尿病的发病率仍较对照组减少25%。提示二甲双胍对T2DM的预防效果是稳定的，而不是暂时性的药物作用[4]。单纯生活模式改变不能很好控制糖尿病发病者，可及时加用二甲双胍。（2）调整糖尿病体质：二甲双胍不但能减轻体重，更重要的是能降低体脂重量，增加非脂体重；增加基础代谢率，减少热量的贮存[5]。（3）治疗代谢综合征（MS）：二甲双胍治疗MS具有治本和治标双重作用。治本即改善胰岛素抵抗[6]，治标即减轻体重，升高有益因素如脂联素[7]并降低有害因子如同型半胱胺酸水平[8]等，有利于血糖、血脂（包括餐后甘油三酯）[9]、饮食的控制[10]。这是目前其它药物无可比拟的。（4）改善胰岛素抵抗（IR）：二甲双胍除通过降低体重以间接改善IR外，本身也有直接的胰岛素增敏作用[11]。如研究表明二甲双胍直接逆转2型糖尿病高危个体胰岛素抵抗可能与抑制TNFα系统的作用有关[12]；并且能显著对抗急性脂质负荷所导致的胰岛素抵抗[13]。对严重的IR如黑棘皮病[11]亦有良效。（5）对多囊卵巢综合征（PCOS），二甲双胍治疗使其卵巢的容积、囊状卵泡的数目、AMH都明显降低[14]；同时降低血浆胰岛素及睾酮水平，改善IR [15]。
3、防治糖尿病并发症：二甲双胍防治糖尿病并发症的机制是多途径的。除降低血糖及HbA1c外，已经证实二甲双胍具有不依赖于降血糖作用的抗糖化效应，并抗血小板聚集[16]；可改善内皮功能，降低von Willebrand因子、可溶性血管细胞粘附因子-1、可溶性E-选择素、组织型纤维蛋白溶酶原激活剂、纤维蛋白溶酶原激活剂的阻滞剂等[17]；并降低血浆游走抑制因子(MIF)等血管炎性因子[18]，降低炎症标志物C-反应蛋白浓度[19]；具有确切的抗氧化作用[20]，体外研究证实二甲双胍可剂量依赖性与羟自由基（OH-）发生反应[21]。通过这些作用以达到抗动脉粥样硬化、降低冠心病发生率，减少心血管事件的效果。高血糖过度激活蛋白激酶C对碘氧基苯甲醚β2（PKC-β2）是其诱发血管并发症的重要原因之一。二甲双胍能降低T2DM心血管死亡率，可能与其阻止内皮细胞中高血糖诱导的PKC-β2易位(结构染色体畸变)有关[20]。
心衰方面，有人认为二甲双胍对心衰不利，可增加心衰发生率[22]；但最近有两项研究结果却得出了不同的结论。其一是Masoudi等[23]对16417例医学中心的糖尿病患者作了回顾性队列研究,这些患者都因明确的心力衰竭而曾在中心住院。主要终点事件是所有原因的死亡率，次要终点是所有原因引起的再入院次数及再发心衰次数。结果发现噻唑烷二酮类治疗的2226例糖尿病病人1年死亡率30.1%,二甲双胍治疗的1861例糖尿病病人1年死亡率为24.7%;而非胰岛素增敏药（包括胰岛素）治疗的12069例糖尿病病人的死亡率为36%,均P≤0.0001。再住院风险噻唑烷二酮类治疗组明显增加,而二甲双胍治疗组明显降低。 另一项研究是，Nichols等[24]通过对既往没有CHF病史的8063例糖尿病患者观察发现，在观察治疗期内胰岛素治疗组慢性心力衰竭（CHF）发生率最高,二甲双胍治疗组CHF发生率最低。如病初即加用胰岛素治疗,则CHF发生率与磺脲类比较增加2.33倍,与二甲双胍比较增加2.66倍。与磺脲类及胰岛素比较,二甲双胍治疗可减少CHF的发生率，与UKPDS的结论一致。
4、不良反应：凡服用二甲双胍后出现消化道症状，都要考虑可能与二甲双胍有关。如症状并不突出，继续服用或改为餐后即服，症状可逐渐自行缓解乃至消失。长期服用二甲双胍可能因其抑制钙的吸收，因VitB12的吸收依赖于钙吸收，故可能导致VitB12及钙的缺乏，但对叶酸没有影响。长期服用二甲双胍者可适当补充钙与VitB12。乳酸性酸中毒一般认为是二甲双胍较为严重的不良作用，这种顾虑已经影响到了二甲双胍的临床使用剂量的确定。但有随机平行对照研究显示，二甲双胍组（7227例）的严重不良事件与常规治疗组（1505例）相似（10.3%vs11.0%,p=0.43），所有原因致死率为1.1%VS1.3%,住院率为9.4%vs10.4%,均无统计学差异,两组均没有乳酸中毒发生[25]。提示临床使用二甲双胍是安全的。
参考文献：
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发表于：2008-02-23 22:24