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孤独症最新研究进展_遗传学 (美国等)
发布时间：2010-05-22
我们知道孤独症是一种遗传疾病主要归功于双生子研究：同卵双生子中，如果一个孩子患孤独症，那么另一个孩子有90%的可能性也患孤独症。（但注意不是100%的概率，而同卵双生子的基因完全相同，因此一定还有一些环境因素至少参与了部分孤独症的发病）。双生子研究的先驱是Susan Folstein 和Michael Rutter，他们1977年里程碑似的的研究现在仍然被支持。（最近我与Susan和她的丈夫在巴尔的摩度过了几天愉快的时光。）
一项非常重要的研究（其覆盖的范围较最近其他研究都广）发表在2007年。知名的遗传学家和其他科学家研究发现，有证据提示大多数孤独症患者是由于人类DNA中随机、自发的错误导致的，而不是遗传导致的。
学术上称为“拷贝数目变异”，缩写为CNV,这种错误发生在人类遗传密码或基因组上，包括DNA序列较大片段的缺失或增加。尽管这不是新发现的现象，但最近科学家才开始将CNV作为疾病的潜在原因。
“我们的研究结果显示这些CNV的变化在孤独症中很常见”，纽约冷泉港实验室的Jonathan Sebat博士、Michael Wigler博士说。他们是近期在3月16日出版的《科学》杂志发表研究的主要研究者。
新研究发现包含数个基因的DNA片段缺失，会增加那些家族中没有孤独症病史的孩子患孤独症的危险。
这项研究可能有更广阔、更实用的价值。它使科学家可以扫描整个基因组寻找这些拷贝数目变异。这些拷贝数目变异可能反映出基因组不稳定的区域，并可能是没有家族史的孤独症患者发病的危险因素。美国华盛顿大学孤独症中心主任Geraldine Dawson 博士认为这项研究进展可以使临床医生在孩子婴儿期诊断孤独症并尽可能早的开始治疗。她说：“我们的目标是最终可以在孩子出生时就能识别孩子在婴儿期是否有患孤独症的危险，以使我们可以尽可能早地开始治疗。”
这项发现对于已经有一个孤独症孩子的父母是很有用的，因为他们担心孤独症是遗传的，他们如果再要孩子也会患孤独症。
人类有23对染色体，其中包括一对性染色体。人们染色体的结构有实质上的不同，存在DNA片段的重复或缺失。科学家也尚未弄清其原因。
这是目前最大的孤独症遗传学研究，由19个国家的研究者组成的国际性研究队伍发现，一个基因和以前未发现的另一个基因所在的染色体区域可能与孤独症的发病有关。
这项研究开始于2002年，由50个研究机构的科学家共享数据、样本和专业技术，他们在努力加速识别那些增加孩子患发育异常疾病危险的易感基因。顺便说一下，现在孤独症研究令人鼓舞的地方，就是世界上不同的研究中心合作的趋势正在增加。
孤独症协作组织的科学家使用最大的孤独症有关遗传资源，来增加统计学效力。研究者发现，2号染色体上的neurexin 1基因（与神经递质谷氨酸有关）以及11号染色体上其他仍需确定的基因，可能是孤独症的易感基因。
Neurexin1基因被认为是孤独症高度可能的致病基因，它被称为“孤独症基因”，因为它使一个神经元与另一个神经元建立连接。我们知道Neurexin1 存在于神经递质谷氨酸释放的部位（神经递质是脑内的化学物质，它帮助神经元或神经细胞与其他神经元进行信息的传递）。谷氨酸功能缺陷或缺失在以前孤独症和其他发育障碍的研究中就有报道。这项新研究提示这个基因可能在孤独症中很重要，因为谷氨酸被认为参与学习过程。
华盛顿大学孤独症中心的Geraldine Dawson说：“通过识别这个基因，使研究者可以开展从基因到大脑到行为的研究，而我们以前没用这样的方法进行研究。这是非常重要的一步，也表明孤独症需要这种合作来取得进展，可能任何一个单独的实验室都不能有此发现。这只是合作的最初结果，这些发现仅仅是拼图中的一块。随着我们发现这些易感基因，我们将来能够早期筛查出患孤独症的孩子，并且能进行早期干预，这对一些孤独症孩子会有很好的效果。”
这项5年的研究是由孤独症基因组计划所倡导的，它是一个国际性的协作组织，包括19个国家的50个研究机构的科学家。它创建于2002年，由国立健康研究所资助，共享DNA样本和研究技术。
Geschwind博士指出：“这项大规模的研究揭示孤独症是非常复杂的，我们的研究表明孤独症有多种遗传背景，它并不是一个或几个原因造成的。”
有人会问对于有孤独症孩子的父母来说，研究有什么意义？Joachim Hallmayer博士回答说：“对于有孤独症孩子的父母来说，他们确实非常艰难。我们希望找到孤独症的易感基因，使我们能更好地了解这些基因是怎么与环境因素相互作用，来影响早期的脑发育。可能在今后数年，一些孤独症基因会被发现，尽管这一过程还很慢，但我们正在为这一目标而努力，并有可能发现治疗的方法。”
让我来谈谈最近的发现，它发表在2008年1月的美国。研究者发现了两个与孤独症有关的遗传缺失，一个直接导致了1%的孤独症患者患病；另一个可能与更多的患者患病有关，它能增加患者的易感性，使患者更易受到环境或其他遗传因素的影响。这项发现提供了早期识别孤独症并提供有效治疗的希望。孤独症谱系障碍的发病率高达1/150（即150个孩子中就有1人患孤独症谱系障碍），而在不同国家、种族及社会阶层里，发病率均相同。
一项研究是由麻塞诸塞州综合医院的Mark J. Daly博士领导的，这是一个名为孤独症协会的多中心队伍。这项研究发表在本月的新英格兰医学杂志。研究报道16号染色体特殊区域的缺失或重复使孤独症的患病风险增加了100倍。这种遗传缺陷在患孤独症的儿童中存在，而在他们的父母中却不存在，说明这是一个发生在受精后的自发突变。这个位点在16p11.2，位于16号染色体的短臂，被称为遗传的“热点”。 2252个至少有一个孤独症患者的家庭中，有24人存在这一缺失或重复；而18834名健康对照者中，只有2人存在此区域的缺失或重复。研究者正在识别此区域特异的基因。
第二种缺失最初于2006年在4个安曼派得的孩子中发现。三个独立的研究者在本月的美国人类遗传学杂志上发表了他们的研究，他们在更大的样本中发现了相同的缺失。
他们发现的这个基因被称作接触蛋白相关蛋白£2，简称CNTNAP2，它编码一种蛋白质使脑细胞彼此建立联系。
研究者之一，加州大学洛杉矶分校David Geffen医学院的Daniel Geschwind 博士说：“这个基因不但使孩子易患孤独症，而且还影响与语言有关的脑结构的发育。它提供了一个基因、脑和行为之间的联系。”
尽管突变可以由父母任何一方遗传，但从母亲获得该突变遗传的孩子出现孤独症的机率要高20%。 “我们发现一个因素可能存在于每一个孤独症孩子，但它本身并不足以致病”，约翰霍普金斯大学医学院的遗传学家Aravinda Chakravarti博士说。
剑桥大学的Simon Baron£Cohen教授说：“CNTNP2是一个非常大的基因，它与不典型的脑发育异常包括强迫症和癫痫存在遗传关联。这项研究发现的遗传变异是在一般人群中的一个常见变异，而在孤独症患者中可能更常见，我们需要进一步研究以确定这个SNP对孤独症的发病风险有多大”。
在一项早期的研究中，加州大学洛杉矶分校的研究者对洛杉矶孤独症遗传资源交换组织所采集的291个捐赠了血样的孤独症家系的DNA进行了研究。每个家系都有至少一个孤独症患者；从未说过话的孩子被除外。研究发现孤独症与7号染色体的一个特定区域即7q35有关。
正在做博士后研究的Brett Abrahams博士通过将大脑比作房屋解释了这一发现的重要性。“我们都知道家中的不同房间功能不同，例如如果一件物品只是出现在厨房，那么它可能与做饭有关；而一件物品仅出现在卧室，那么它可能与睡眠有关”。
“我们发现CNTNAP2在参与高级认知的脑区聚集，这就提示我们它的损害会对脑发育造成不利影响，包括说话和语言”，他说。第三个意外的发现是，科学家发现在只有男性孤独症患儿的家庭，统计学证据是最强的。而在既有孤独症男孩也有孤独症女孩或只有孤独症女孩的家庭，此基因与孤独症的关联要弱一些。“孤独症男孩患病率是女孩的三倍”，加州大学洛杉矶分校的助理教授Maricela Alarcon博士说，“这项发现可能部分解释了其原因”。
男孩患者与女性患者的比例是3:1，这一比例也出现在注意缺陷、学习障碍和语言障碍的疾病。 “如果能知道CNTNAP2是否也在非孤独症患者的语言发育中起作用将是令人感兴趣的”，Alarcon博士说，“我们下一步就是要识别更多的特征，例如癫痫或其他症状，这将帮助我们找到与孤独症有关的其他基因”。 Chakravarti博士说：“CNTNAP2是孤独症的一个非常好的候选基因。它编码的蛋白介导脑细胞之间的相互作用，并且对脑细胞的发育也非常重要。基因的变异会影响这些活动导致严重后果。”
与此同时，使用语言标准——会说第一个字的年龄，另一个研究组发现CNTNAP2另一区域与孤独症有关。加州大学洛杉矶分校的Geschwind博士与同事发现，一个SNP rs2710102与语言延迟有显著关联（P<0.028）。另一项由耶鲁大学的Matthew State博士主持的研究发现，CNTNAP2基因上几个罕见的突变与孤独症有关。 ·译基因组研究学院的Dietrich Stephan博士说：“总之，三项研究都发现了‘明确的证据’表明CNTNAP2与孤独症的一个亚型有关”。Stephan博士说：“现在可以合理地说，具有CNTNAP2基因突变的孤独症患者是‘1型孤独症’”。
1997年Cure autism Now组织建立了一个基因库，目的是推动孤独症的遗传学研究。加州大学洛杉矶分校与他们一起收集了400个孤独症家系，称为孤独症遗传资源交换，它提供了这项孤独症基因组计划中三分之一的临床资料与样本。
但是孤独症是一个极其复杂的、多因素基因，可能有十多个基因与孤独症有关。实际上既往研究表明，人类的每个染色体都与孤独症连锁，因此我们的研究仍需谨慎。
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发表于 2010-8-20 14:58:37
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