人一瞬间变老：34岁断崖式衰老开端，60岁和78岁更是大坎

顾汉现

人是一瞬间变老的：34岁是“断崖式衰老”的开端，60岁和78岁更是大坎

整个人类生命周期造血功能的克隆动力学.


生物探索

2022/10/26

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论文标题：Clonal dynamics of haematopoiesis across the human lifespan
作者：Emily Mitchell, Michael Spencer Chapman, Nicholas Williams, Kevin J. Dawson, Nicole Mende, Emily F. Calderbank, Hyunchul Jung, Thomas Mitchell, Tim H. H. Coorens, David H. Spencer, Heather Machado, Henry Lee-Six, Megan Davies, Daniel Hayler, Margarete A. Fabre, Krishnaa Mahbubani, Federico Abascal, Alex Cagan, George S. Vassiliou, Joanna Baxter, Inigo Martincorena, Michael R. Stratton, David G. Kent, Krishna Chatterjee, Kourosh Saeb Parsy, Anthony R. Green, Jyoti Nangalia, Elisa Laurenti, Peter J. Campbell
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期刊：Nature
发表时间：2022/06/01
数字识别码：10.1038/s41586-022-04786-y
摘要：Age-related change in human haematopoiesis causes reduced regenerative capacity1, cytopenias2, immune dysfunction3 and increased risk of blood cancer4,5,6, but the reason for such abrupt functional decline after 70 years of age remains unclear. Here we sequenced 3,579 genomes from single cell-derived colonies of haematopoietic cells across 10 human subjects from 0 to 81 years of age. Haematopoietic stem cells or multipotent progenitors (HSC/MPPs) accumulated a mean of 17 mutations per year after birth and lost 30 base pairs per year of telomere length. Haematopoiesis in adults less than 65 years of age was massively polyclonal, with high clonal diversity and a stable population of 20,000–200,000 HSC/MPPs contributing evenly to blood production. By contrast, haematopoiesis in individuals aged over 75 showed profoundly decreased clonal diversity. In each of the older subjects, 30–60% of haematopoiesis was accounted for by 12–18 independent clones, each contributing 1–34% of blood production. Most clones had begun their expansion before the subject was 40 years old, but only 22% had known driver mutations. Genome-wide selection analysis estimated that between 1 in 34 and 1 in 12 non-synonymous mutations were drivers, accruing at constant rates throughout life, affecting more genes than identified in blood cancers. Loss of the Y chromosome conferred selective benefits in males. Simulations of haematopoiesis, with constant stem cell population size and constant acquisition of driver mutations conferring moderate fitness benefits, entirely explained the abrupt change in clonal structure in the elderly. Rapidly decreasing clonal diversity is a universal feature of haematopoiesis in aged humans, underpinned by pervasive positive selection acting on many more genes than currently identified.

所属学科：
遗传学
基因组学
医学

图片来源：Unsplash

村上春树有一句名言：“我一直以为人是慢慢变老的，其实不是，人是一瞬间变老的。”那么，有没有这么一个瞬间让你觉得自己突然就老了？是每个熬完的夜，都需要用以前没有的心悸和长久的休息来偿还；是无论怎么休息，却依然有沉重的疲惫感；是即使控制饮食，却依然无法阻挡日渐圆润的肚腩；是话到嘴边，却突然怎么也想不起要说什么的黯然；是无论用多贵的抗衰手段，也阻挡不了胶原蛋白的消散。这些不是你的错觉，科学研究告诉我们人的衰老真的是瞬间，这些断崖点在34岁、60岁和78岁。今天我们一起来看，在这些断崖点我们的身体到底发生了什么。


撰文｜文竞择


34岁、60岁和78岁时身体突然衰老，到底发生了什么？


美国斯坦福大学神经学家Tony Wyss-Coray从20世纪90年代开始研究大脑衰老。2014年，他和同事们有了一项惊人的发现：老年小鼠和年轻小鼠的血液系统连接在一起后，年轻的血液能改善老年小鼠的大脑功能[1]。此类研究让研究人员意识到血液中存在着与年龄有关、可以预测衰老的分子变化，识别这些蛋白质特征有助于理解机体衰老的机制。




图1 年轻血液改善老年小鼠大脑功能实验设计（图源：[1]）



2019年，受此类“联体共生”实验启发，Tony Wyss-Coray团队在Nature medicine发表题为“Undulating changes in human plasma proteome profiles across the lifespan”的研究，再次对人的“血浆蛋白”与“衰老”之间的关系进行了深入探索[2]。通过对4263名年龄在18-95岁的受试者的2925种血浆蛋白轨迹进行相似分组，筛选出了与年龄增长最为相关的蛋白，分析了它们的整体变化趋势。



在人的一生中，蛋白质如何变化？

在整个生命历程中，血浆蛋白组成随年龄的增长发生非线性变化。有一些蛋白质在青年到中年过渡阶段断崖式下跌，有一些在老年阶段却指数式增长（图2）。但是，血浆蛋白的数量在34岁、60岁、78岁有3个明显的波峰（图3）。这些蛋白波峰与疾病出现和衰老基因表达相关，最终导致人体出现三波断崖式衰老。




图2  血浆蛋白随生命历程的轨迹变化（图源：[2]）




图3 与衰老相关的血浆蛋白变化数量波峰（图源：[2]）



34岁、60岁、78岁断崖式衰老原因在哪？

34岁的突然衰老在“颜值”上体现得最明显：参与结构途径的蛋白质大幅下调，如细胞外基质（ECM）相关的蛋白质大量减少。ECM的代表便是我们熟知的胶原蛋白，ECM的大量减少意味着胶原蛋白的流失，脸部肌肉开始塌陷、皮肤开始松弛，失去了年轻时的饱满、弹性和光泽。



60岁和78岁的崩塌式衰老在“健康”上体现得最明显：60岁时，激素活性、结合功能和血液通路相关蛋白变化最为剧烈。78岁时，血液通路、骨形态发生蛋白信号传导相关变化最为剧烈。60岁和78岁的蛋白波峰主要是与疾病相关的蛋白波动，与阿尔茨海默病（AD）、心血管疾病（CVD）等衰老疾病相关的蛋白明显增多。




图4  34岁、60岁、78岁时血浆蛋白发生的变化（图源：[2]）



断崖式衰老也有性别偏爱吗？

答案是肯定的，简而言之：男人耐老，女人耐活。虽然女性的平均寿命比男性长，但蛋白分析再次证明了“红颜易老”：三分之二随年龄变化的蛋白质也随性别而变化（1,379 种蛋白质中的 895 种）；男女衰老速度不同，男性的面部衰老速度相对平稳，比女性更慢，但内在器官的衰老速度比女性更快（图5）。





图5 不同性别人群血浆蛋白发生的变化（图源：[2]）



34岁不仅仅是职场的“赛点”，更是人生的“波峰”。我们对身体的衰老都是后知后觉，甚至不愿接受，却也由此撑起了医美市场。但是，正视身体的断崖式衰老，并理解背后的原因，有助于我们了解自己身上正在发生的生命过程。




断崖式衰老的原因：基因突变的量变引起质变


断崖式衰老与血浆蛋白的关系可追溯到造血干细胞。细胞水平的衰老研究表明，在整个生命周期中，分子损伤的积累是渐进的和终生的，包括端粒磨损、体细胞突变、表观遗传变化和氧化或复制应激。这种分子损伤的逐渐积累如何转化为70岁后死亡率的突然增加仍然没有得到解决。



2022年，英国剑桥大学领衔的研究团队在Nature发表题为“Clonal dynamics of haematopoiesis across the human lifespan”的研究，旨在探索人为什么会在“70岁”这个时间点断崖式衰老（图6）[3]。




图6 研究成果（图源：[3]）



此项研究分析了10名年龄分布在0-81岁的受试者的造血干细胞，并对其进行全基因组测序。结果发现：在出生后，造血干细胞平均每年积累约17个点突变，每年端粒长度损失30个碱基对；年轻时，人体的造血干细胞有2万-20万个，数量微少的突变相对无害；人体到达70岁时，造血干细胞突变的量变引发质变，血细胞的来源多样性断崖式下降，从而使再生能力降低、血细胞减少、免疫功能障碍和血癌风险增加，由内而外，综合导致断崖式衰老。



在《论创造与无意识》一书中弗洛伊德说：“每个人都欠大自然一笔账，人人都得还清账：死亡是自然的，不可否认的，无法避免的。”对断崖式衰老来说，冰冻三尺非一日之寒，年轻的人们拥有健康的体魄，如果不加节制的挥霍，又何尝不是在向老年的自己透支生命。生老病死是自然法则，你我能做的唯有珍惜当下。



参考资料：

[1]Villeda SA, Plambeck KE, Middeldorp J, et al. Young blood reverses age-related impairments in cognitive function and synaptic plasticity in mice. Nat Med. 2014 Jun;20(6):659-63. doi: 10.1038/nm.3569. Epub 2014 May 4. PMID: 24793238; PMCID: PMC4224436.

[2]Lehallier B, Gate D, Schaum N, et al. Undulating changes in human plasma proteome profiles across the lifespan. Nat Med. 2019 Dec;25(12):1843-1850. doi: 10.1038/s41591-019-0673-2. Epub 2019 Dec 5. PMID: 31806903; PMCID: PMC7062043.

[3]Mitchell E, Spencer Chapman M, Williams N, et al. Clonal dynamics of haematopoiesis across the human lifespan. Nature. 2022 Jun;606(7913):343-350. doi: 10.1038/s41586-022-04786-y. Epub 2022 Jun 1. PMID: 35650442; PMCID: PMC9177428.


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胶原蛋白流失
肌肉塌陷
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崩塌式衰老
性别差异
基因突变
分子损伤
造血干细胞

https://www.linkresearcher.com/t ... 3-831e-6791989ee42a

https://www.nature.com/articles/s41586-022-04786-y

整个人类生命周期造血功能的克隆动力学：

https://www.nature.com/articles/s41591-019-0673-2

https://www.mittrchina.com/news/detail/10710

Young blood reverses age-related impairments in cognitive function and synaptic plasticity in mice

https://www.nature.com/articles/nm.3569

（人是一瞬间变老的：34岁是“断崖式衰老”的开端，60岁和78岁更是大坎
https://www.linkresearcher.com/t ... 3-831e-6791989ee42a ）



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