Nature：内耳中将震动转化为声音的关键结构 通道样蛋白

邓文龙

Nature：内耳中将震动转化为声音的关键结构  

跨膜通道样蛋白  机械感觉传导复合体。

环球科学

2022/10/24

论文
论文标题：Structures of the TMC-1 complex illuminate mechanosensory transduction
作者：Hanbin Jeong, Sarah Clark, April Goehring, Sepehr Dehghani-Ghahnaviyeh, Ali Rasouli, Emad Tajkhorshid & Eric Gouaux
期刊：Nature
发表时间：2022/10/12
数字识别码：10.1038/s41586-022-05314-8
摘要：The initial step in the sensory transduction pathway underpinning hearing and balance in mammals involves the conversion of force into the gating of a mechanosensory transduction channel1. Despite the profound socioeconomic impacts of hearing disorders and the fundamental biological significance of understanding mechanosensory transduction, the composition, structure and mechanism of the mechanosensory transduction complex have remained poorly characterized. Here we report the single-particle cryo-electron microscopy structure of the native transmembrane channel-like protein 1 (TMC-1) mechanosensory transduction complex isolated from Caenorhabditis elegans. The two-fold symmetric complex is composed of two copies each of the pore-forming TMC-1 subunit, the calcium-binding protein CALM-1 and the transmembrane inner ear protein TMIE. CALM-1 makes extensive contacts with the cytoplasmic face of the TMC-1 subunits, whereas the single-pass TMIE subunits reside on the periphery of the complex, poised like the handles of an accordion. A subset of complexes additionally includes a single arrestin-like protein, arrestin domain protein (ARRD-6), bound to a CALM-1 subunit. Single-particle reconstructions and molecular dynamics simulations show how the mechanosensory transduction complex deforms the membrane bilayer and suggest crucial roles for lipid–protein interactions in the mechanism by which mechanical force is transduced to ion channel gating.

所属学科：
结构生物学
在人的内耳中，有一个关键的结构——机械感觉传导复合体（mechanosensory transduction comple），能将震动信号转变成声音。如果参与这一复合体形成过程的基因存在突变，就可能导致遗传性的听力丧失。而长期暴露在噪音中，也会导致这一结构受到损伤。近期，在一篇发表于《自然》的论文中，美国俄勒冈健康与科学大学的科学家首次在几乎原子尺度上，揭示了内耳中这个和听力相关的关键结构的组成。


由于秀丽线虫（Caenorhabditis elegans）和人的机械感觉传导复合体相似，他们在5年间培养了近6千万只线虫，首先揭示了线虫中原生跨膜通道样蛋白1 （TMC-1）机械感觉转导复合体的详细细节。他们发现这个复合体由两个可形成孔的TMC-1亚基、钙结合蛋白CALM-1 以及跨膜的内耳蛋白TMIE组成。基于这一结构，后期研究人员或能揭示人体内这一关键的结构，以及导致听力丧失的基因突变，进而找到相应的方式弥补。


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文章标签
内耳
机械感觉感觉传导复合体
震动信号
声音
遗传性听力丧失
秀丽线虫
跨膜通道样蛋白1

https://www.nature.com/articles/s41586-022-05314-8

TMC-1 复合物照明机械感觉转导的结构
郑韩彬_莎拉·克拉克四月戈林Sepehr Dehghani-Ghahnaviyeh ,阿里·拉苏利埃马德·塔赫霍希德&埃里克·古奥
自然

抽象的
支撑哺乳动物听力和平衡的感觉转导通路的第一步涉及将力转换为机械感觉转导通道1的门控。尽管听力障碍具有深远的社会经济影响以及理解机械感觉转导的基本生物学意义，但机械感觉转导复合物的组成、结构和机制仍然缺乏特征。在这里，我们报告了从秀丽隐杆线虫中分离的天然跨膜通道样蛋白 1 (TMC-1) 机械感觉转导复合物的单粒子低温电子显微镜结构. 双重对称复合物由成孔TMC-1亚基、钙结合蛋白CALM-1和跨膜内耳蛋白TMIE各两个拷贝组成。CALM-1 与 TMC-1 亚基的细胞质面进行广泛接触，而单程 TMIE 亚基位于复合体的外围，就像手风琴的把手一样。复合物的一个子集还包括与 CALM-1 亚基结合的单个抑制蛋白样蛋白，抑制蛋白结构域蛋白 (ARRD-6)。单粒子重建和分子动力学模拟显示了机械感觉转导复合物如何使膜双层变形，并提出了脂质-蛋白质相互作用在将机械力转换为离子通道门控的机制中的关键作用。

主要的
听觉系统具有非凡的能力，可以通过将振动机械能转换为膜电位去极化，然后在更高的大脑中心进行信号处理，从而检测到广泛的声波频率和振幅，从而实现声音的感觉1. 因受伤、环境损害或基因突变而导致的听觉系统功能障碍与年龄相关的听力损失有关。听力障碍和耳聋影响全球超过 4.6 亿人，估计每年未解决的听力损失成本为 750-7900 亿美元。与其他感觉系统一样，对听觉和密切相关的前庭系统的输入是由外周神经元上的受体激活启动的。尽管进行了几十年的深入研究，但机械感觉转导 (MT) 复合物（机械感觉转导的受体）的分子组成、结构和机制仍未得到解决。

对人类和模型生物（包括小鼠、斑马鱼和秀丽隐杆线虫）的研究的多条研究线揭示了形成 MT 复合物的蛋白质及其在其功能中的可能作用2。这些包括尖端链接蛋白、 protocadherin -15 和 cadherin-23，它们在毛细胞中将源自静纤毛位移的力转导到 MT 复合物 3、4 的离子通道组件的开放。TMC-1 和 TMC-2 可能是 MT 复合体的成孔亚基，它们是人类遗传学研究5中最引人注目的候选物，最近通过生物物理和生化研究6作为离子传导途径获得了关注，七、八。其他蛋白质，其中一些可能是辅助亚基，与 MT 复合物的生物发生或功能相关，包括 TMIE 9、10、11 、Ca 2+和整合素结合蛋白2、12、13、14 ( CIB2 )，脂肪瘤 HMGIC 融合​​样蛋白 5 15 , 16 , 17 (LHFPL5), 跨膜O-甲基转移酶18 , 19 (TOMT), 可能还有锚蛋白13。

从脊椎动物来源分离 MT 复合物或通过重组方法生产功能性复合物迄今已证明是不成功的。由于每只动物的复合物数量很少，估计为每只哺乳动物耳蜗20大约 3 × 10 6 ，因此从天然来源进行复杂纯化特别具有挑战性 20 ，与视觉系统中大约 4 × 10 的感光器数量相比，这是一个很小的数字小鼠21中每只眼睛14个。为了克服脊椎动物 MT 复合物可用性的挑战，我们求助于秀丽隐杆线虫，这是一种利用 MT 复合物感知触觉刺激的动物。我们首先注意到C. elegans表达脊椎动物 MT 复合体的关键成分，包括 TMC-1 和 TMC-2 蛋白，以及称为 CALM-1 的 CIB2 同源物，以及 TMIE 13。其次，没有 TMC-1 的蠕虫表现出减弱的轻触反应13。第三，尽管C. elegans中 TMC 蛋白的表达有限，但培养足够数量的蠕虫以分离足够复杂的结构用于结构研究是可行的。因此，我们通过包含荧光报告基因和亲和标签来修改秀丽隐杆线虫 tmc-1基因座，从而使我们能够通过全动物荧光和荧光检测尺寸排除色谱 (FSEC) 22监测表达, 并通过亲和层析分离 TMC-1 复合物。结合计算研究，我们阐明了复合物的组成、结构和膜相互作用，并提出了通过直接蛋白质相互作用和膜双层来控制离子通道孔的机制。

https://www.linkresearcher.com/t ... 6-8545-83fef9a22f69



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