天然薬物単体DMZによる膵癌治療の新薬開発プロジ概要

邓文龙

（百度翻訳：）
天然薬物単体DMZによる膵癌治療の新薬開発プロジェクトの概要
膵臓癌の発病率は年々上昇の態勢を呈し、悪性度が高く、放射化学療法に敏感ではない生物学的特徴を持ち、患者全体の5年間の生存率は8%前後をさまよい、数十年来著しい改善がなかった。現在、ゲムシタビン（Gemcitabine）は膵癌の最も主要な第一線治療薬であり、膵癌患者の予後をある程度改善することができるが、単薬治療の臨床利益率は27%程度であり、効率が満足できず、毒副作用（骨髄抑製、肝機能障害など）が明らかであり、その治療効菓は臨床需要をはるかに満たすことができない。そのため、新しい膵臓癌治療薬の開発を模索することが必要である。
私たちが天然薬物から分離した単量体DZMは、明確な化学構造を持ち、含有量は95%以上に達しています。膵臓癌を治療する新薬の開発研究を行った。
一、薬効学研究：
 DZMを細胞と全体動物のヒト膵臓癌に対する抑製作用と機序を応用して以下のいくつかの方麺の研究を行った。
 （一）6種類のヒト膵臓癌細胞株を選択し、それぞれ異なる濃度のDZMを添加して72時間処理し、CCK-8法により抑製率を測定した。研究の結菓、異なる人の膵臓癌細胞係はDZMに対してすべて比較的に敏感で、しかもDZM濃度の上昇抑製率が次第に高くなるにつれて、DZMは人膵臓癌細胞の増殖抑製作用に対して濃度依存性があることを示唆した。
（二）CCK-8法を用いてジシタビン連合DZMのヒト膵臓癌細胞に対する抑制作用を測定する。研究結菓により、併用薬はヒト膵癌細胞MIA PaCa-2とPANC-1に対して一定の抑製作用を有し、異なる濃度（低濃度、高濃度）のDZMは膵癌細胞係のジシタビン化学療法に対する感受性を著しく増強でき、そのIC 50はいずれも著しく低下した。
（三）ヒト膵癌に対する体内DZMの抑制作用を測定し、ヒト膵癌細胞MIAPaCa-2を選択し、ヌードマウス移植腫モデルを構築する。ヌードマウスはランダムに6つの群に分けられた：対照群、中用量DZM群、低用量DZM群、高用量DZM群、ジシタビン群、連合群。移植腫瘍の体積を定期的に測定し、移植腫瘍の接種15日後に投与を開始し、投与30日後にヌードマウスを処刑し、腫瘍を切り出して重量を測定し、Tunel法で腫瘍アポトーシスレベルを検出し、免疫グループ化法で腫瘍Ki-67の発現レベルを検出した。研究結菓により、DZMは腫瘍の成長を抑製することができ、線量依存性があることが明らかになった。Tunel試験により、DZMは腫瘍細胞のアポトーシスを誘導でき、線量依存性があることが明らかになった。免疫グループ化試験により、DZMはKi-67発現を抑製し、用量依存性があることが明らかになった。同時に、研究結菓により、ジシタビン連合DZMのヒト膵癌に対する抑製効菓はジシタビン単独応用より優れ、連合応用群のアポトーシス率はより高く、Ki-67発現レベルはより低いことが明らかになった。
（四）研究結菓により、DZMとギシタビンの膵臓癌に対する治療作用は、以下の利点を有することが確認された。
1、抗腫瘍機序が多様である：
ギシタビンは主に腫瘍細胞アポトーシスの誘導によって作用することが知られている。私たちの研究結菓により、DZMは少なくとも3つの方麺から抗腫瘍作用を発揮し、G 0/G 1期に細胞週期をブロックさせ、低濃度時に細胞の自食性死を誘導し、高濃度時に細胞アポトーシス性死を誘導することを含む。異なる抗腫瘍メカニズムは抗腫瘍効菓を増強するだけでなく、腫瘍細胞に薬剤耐性を発生させにくくするとともに、化学療法薬と協同作用を発生させることができ、併用薬の優位性を有する。
2、耐薬品率が低い：
膵臓癌細胞はギシタビンに対する感受性が低く、一部の細胞係（例えばPanc-1細胞係）はそれに対して「天然耐性」を持ち、薬物の用量を増やすと癌細胞の死亡を誘導することができるが、臨床の実際の応用においては必ずその副作用が大きすぎるため、その臨床効菓を製限する。私たちの研究結菓により、DZMはすべての6種類の膵臓癌細胞係に対して殺傷作用を持ち、異なる細胞係間のIC 50の差異性はギシタビンより明らかに小さく、その抗膵臓癌作用が「広いスペクトル」作用を持ち、天然耐薬品率が低いことを説明した。
 3、併用薬は「効菓を高め、毒を減らす」作用がある：
 ギシタビンには上述の非効率、副作用が大きいなどの不利な要素が存在するため、膵臓癌を治療する臨床応用効菓を製限した。私たちの研究結菓によると、DZMは細胞の自食性死とアポトーシスを誘導する二重メカニズムを通じて膵臓癌の治療効菓を増進する可能性があり、同時にギシタビンの使用量を減少させ、毒の副作用を軽減する「効菓的な減毒」効菓を達成する可能性がある。
 二、研究の進展：
現在、DZM原料薬の中試験抽出、品質基準、薬物動態と急性毒性試験の研究を完了した。
三、プロジェクト開発の将来性
ある人は「肝細胞癌が『癌中の王』であれば、膵臓癌は『王中の王』である」と言って、その高度な悪性、侵襲性と緻死性を見て、末期患者の治療は非常に困難で、予後は非常に悪い。1996年、米国FDAは5-Fuの代わりにギシタビンを承認し、晩期膵癌の治療に使用され、今では26年になった。その間、多くの学者は実験室と臨床で積極的に多種の細胞毒薬を探索し、試用したが、生物治療と分子標的治療も盛んで、晩期膵癌の薬物治療はすでに進歩しているが、全体的な治療効菓と安全性ははるかに満足されておらず、主に生存時間が根本的な改善を得られなければ、ギシタビンの第一線治療としての「金基準」の地位は依然として揺らぎにくい。
そのため、膵臓癌を治療する薬物を研究開発し、特にDZMは現在膵臓癌を治療する第一線の薬物ギシタビンに比べて抗腫瘍機序が多様で、併用薬は「効菓を高め、毒を減らす」作用と耐薬品率が低い優位性を持っている。そのため、DZMを固形製剤と注射剤で膵癌を治療する新薬に開発し、巨大な社会効菓と経済効菓を持っている。
本新薬プロジェクトは中国復旦大学と北京大学が協力して研究開発した。
新薬に開発するためには、国内外で協力者を探して投資する必要があります。
投資や協力を意図している個人や会社は、プロジェクトの詳細をさらに理解する必要があり、顧漢濤氏に連絡することができます。
(22.6.7)



(22.6.8)
簡単な回答は以下の通りです。
1、知的財産権の問題について、中国政府が日本での投資生産を許可する同意書などの批文はありますか？
【答】日本側の投資と協力方式を確定した後、同意文書を作成しても、問題はないはずです。
2，3区以上の科学雑誌が発表した論文はありますか？
【答】SCIで論文を発表し、同誌の2021年影響因子/JCRパーティション：7.0/Q 1より大きい。
3、投資金額はいくらですか？
【答】双方は新薬の申告が中国や日本のどの国で有利であるかを協議した後、投資金額を確定する。
4、どんな協力方式を望んでいますか？
【答】投資して、合弁会社を設立します。あるいは双方が考えている適切な協力方式。

邓文龙

中文 稿：

天然药物单体DMZ治疗胰腺癌的新药开发项目简介

胰腺癌的发病率呈逐年升高态势，具有恶性程度高，对放化疗不敏感的生物学特点，患者总体5年生存率徘徊于8%左右，数十年来无显著改善。目前吉西他滨(Gemcitabine)是胰腺癌最主要的一线治疗药物，虽可在一定程度上改善胰腺癌患者的预后，单药治疗的临床获益率仅为27%左右，有效率不令人满意，且毒副作用（骨髓抑制、肝功能损害等）明显，其疗效远不能满足临床需求。因此，探索研发新的胰腺癌治疗药物是十分必要的。
我们从天然药物中分离到的单体DZM，有明确的化学结构，含量达到95%以上。对其进行了治疗胰腺癌新药的开发研究。
一、药效学研究：
将DZM应用细胞及整体动物对抗人胰腺癌的抑制作用及机制进行以下几方面的研究：
   （一）选用6种人胰腺癌细胞系，分别添加不同浓度的DZM处理72小时，CCK-8法检测抑制率。研究结果表明，不同人胰腺癌细胞系对DZM均较为敏感，且随着DZM浓度的增高抑制率逐渐增高，提示DZM对于人胰腺癌细胞的增殖抑制作用具有浓度依赖性。
   （二）采用CCK-8法检测吉西他滨联合DZM对人胰腺癌细胞的抑制作用。研究结果表明，联合用药对人胰腺癌细胞MIA PaCa-2和PANC-1均具有一定的抑制作用，不同浓度（低浓度、高浓度）的DZM均可显著增强胰腺癌细胞系对吉西他滨化疗的敏感性，其IC50均显著下降。
   （三）检测体内DZM对人胰腺癌的抑制作用，选用人胰腺癌细胞MIAPaCa-2，构建裸鼠移植瘤模型。裸鼠被随机分成六组：对照组、中等剂量DZM组、低剂量DZM组、高剂量DZM组，吉西他滨组，联合组。定期测量移植瘤体积，移植瘤接种15天后开始给药，给药30天后处死裸鼠，切取肿瘤称重，Tunel法检测肿瘤凋亡水平，免疫组化法检测肿瘤Ki-67表达水平。研究结果表明，DZM可以抑制肿瘤生长，且成剂量依赖性；Tunel试验表明，DZM可以诱导肿瘤细胞凋亡，且成剂量依赖性；免疫组化试验表明，DZM可以抑制Ki-67表达，且成剂量依赖性。同时，研究结果也表明，吉西他滨联合DZM对人胰腺癌的抑制效果优于吉西他滨单独应用，联合应用组细胞凋亡率更高，Ki-67表达水平更低
    （四）研究结果证实DZM与吉西他滨对胰腺癌的治疗作用，具有以下优势：
1、抗肿瘤机制多样：
已知吉西他滨主要通过诱导肿瘤细胞凋亡发挥作用。我们的研究结果显示，DZM至少从三个方面发挥抗肿瘤作用，包括使细胞周期阻滞于G0/G1期、低浓度时诱导细胞自噬性死亡、高浓度时诱导细胞凋亡性死亡。不同的抗肿瘤机制既增强了抗肿瘤效果，又使肿瘤细胞不易产生耐药性，同时还可与化疗药物产生协同作用，具有联合用药优势。
    2、耐药率低：
胰腺癌细胞对吉西他滨敏感性低，部分细胞系（如Panc-1细胞系）对其具有“天然耐药性”，虽然增加药物剂量仍可诱导癌细胞死亡，但临床实际应用中必然因其副作用过大而限制其临床效果。我们的研究结果显示：DZM对所有的6种胰腺癌细胞系均具有杀伤作用，不同细胞系间IC50的差异性明显小于吉西他滨，说明其抗胰腺癌作用具有“广谱”作用，天然耐药率低。
3、联合用药具有“增效减毒”作用：
由于吉西他滨存在上述有效率低、副作用大等不利因素，限制了其治疗胰腺癌的临床应用效果。我们的研究结果显示，DZM可能通过诱导细胞自噬性死亡和凋亡的双重机制增进吉西他滨治疗胰腺癌的效果，同时可能减少吉西他滨用量，达到减轻毒副作用的“增效减毒”效果。
    二、研究进展：
    目前已经完成了DZM原料药的中试提取、质量标准、药代动力学和急性毒性试验研究工作。  
    三、项目开发前景
    有人说：“如果讲肝细胞癌是‘癌中之王’，胰腺癌就是‘王中之王’”，可见其高度恶性、侵袭性和致死性，晚期患者治疗颇为困难棘手，预后非常恶劣。1996年，美国FDA率先批准吉西他滨取代5-Fu，用于治疗晚期胰腺癌，到如今已经整整26年了。其间，虽然许多学者在实验室和临床上积极探索、试用了多种细胞毒药物，生物治疗和分子靶向治疗也方兴未艾，晚期胰腺癌的药物治疗已有所进步，但是总体疗效和安全性远远不令人满意，主要是生存时间并没有得到根本的改善，吉西他滨作为一线治疗的“金标准”地位仍难以撼动。   
    因此研究开发治疗胰腺癌的药物，特别是DZM与现在治疗胰腺癌的一线药物吉西他滨相比具有抗肿瘤机制多样、联合用药具有“增效减毒”作用以及耐药率低的优势。因此将DZM开发成固体制剂和注射剂治疗胰腺癌的新药，具有巨大的社会效益和经济效益。
本新药项目由中国复旦大学和北京大学合作研究开发。
为将其开发成新药，需要在国内外寻找合作方进行投资。
有意投资或合作的个人或公司，需要进一步了解项目的详细情况，可以与顾汉涛先生联系。
(22.6.7)



(22.6.8)
简单答复如下：
1，关于知识产权的问题，是否有中国政府允许在日本投资生产的同意书等批文？
【答】确定日方投资及合作方式后，再办同意批文，应该没有问题。

2，是否有3区以上科学杂志发表的论文？
【答】已在SCI发表论文，该杂志2021年影响因子/JCR分区：大于7.0/Q1。

3，要求投资金额是多少？
【答】双方商谈申报新药在中国或日本哪国更有利后再确定投资金额数。

4，希望什么合作方式？
【答】投资，成立合资公司。或双方都认为的合适的合作方式。