Nat:大脑类器官揭三不同自闭症基因对大脑发育同影响 抑兴GE

邓文龙

Nature：利用大脑类器官揭示不同的自闭症风险基因对大脑发育产生相同的影响 抑兴GE

医学难题自闭症三个风险基因中，每个都存在类似的整体缺陷，尽管每个风险基因都通过独特的潜在分子机制发挥作用。三个风险基因都以类似的方式影响神经元，要么加快要么减缓神经发育。换句话说，神经元在错误的时间发育。此外，并不是所有的细胞都受到影响---相反，这三个风险基因都影响了相同的两类神经元：一类是称为GABA能神经元（GABAergic neuron）的抑制性神经元，另一类是称为深层兴奋性投射神经元（deep-layer excitatory projection neuron）的兴奋性神经元。这就指向了可能存在的自闭症特有的靶细胞。有助于预防治疗。本文是人类大脑发育、自闭症预防治疗等关联基础医学研究论文。

自闭症
风险基因
大脑类器官
神经元
SUV420H1
ARID1B
CHD8
GABA能神经元
深层兴奋性投射神经元

来源：生物谷本站原创 2022-02-03 13:10

在一项新的研究中，来自美国哈佛大学和布罗德研究所的研究人员发现三个不同的自闭症风险基因实际上影响着神经形成的相似方面以及发育中的人类大脑中相同类型的神经元。通过在称为“大脑类器官（brain organoid）”的人类大脑微型三维模型中测试这些基因突变，他们发现在这三个风险基因中，每个都存在类似的整体缺陷，尽管每个风险基因都通过独特的潜在分子机制发挥作用。
2022年2月3日讯/生物谷BIOON/---自闭症谱系障碍（ASD）与数百个不同的基因有关，但这些不同基因发生的突变如何在患者身形成相似的病理仍然是个谜。如今，在一项新的研究中，来自美国哈佛大学和布罗德研究所的研究人员发现三个不同的自闭症风险基因实际上影响着神经形成的相似方面以及发育中的人类大脑中相同类型的神经元。通过在称为“大脑类器官（brain organoid）”的人类大脑微型三维模型中测试这些基因突变，他们发现在这三个风险基因中，每个都存在类似的整体缺陷，尽管每个风险基因都通过独特的潜在分子机制发挥作用。这些结果使人们对自闭症谱系障碍有了更好的了解，并向寻找治疗这种疾病的方法迈出了第一步。相关研究结果于2022年2月2日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Autism genes converge on asynchronous development of shared neuron classes”。

论文共同通讯作者、哈佛大学干细胞与再生生物学教授Paola Arlotta博士说，“该领域的许多努力都致力于了解与自闭症相关的许多风险基因之间是否存在共性。找到这样的共同特征可能会突出广泛的共同靶标用于开发治疗干预措施，而与疾病的遗传起源无关。我们的数据显示，多种致病性突变确实集中在一起影响相同的细胞和发育过程，但通过不同的机制。”

Arlotta实验室专注于人类大脑皮层的类器官模型，其中大脑皮层是大脑中负责认知、感知和语言的部分。这种模型是由干细胞长成一种三维组织而形成的，含有大脑皮层的许多细胞类型，包括能够放电和形成电路的神经元。论文共同第一作者兼论文共同通讯作者、Arlotta实验室资深博士后研究员Silvia Velasco说，“在2019年，我们公开了一种允许产生具有独特的可重复生长能力的类器官的方法。它们始终如一地以相同的顺序形成与发育中的人类大脑皮层相同类型的细胞。如今看到类器官可以用来发现像自闭症这样复杂的疾病的一些意想不到和非常新的东西，这真地是梦想成真。”

在培养1个月、3个月和6个月的皮质类器官中选定的ASD风险基因的表达，图片来自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-021-04358-6。

在这项新的研究中，这些作者构建出让这三个自闭症风险基因---SUV420H1、ARID1B和CHD8---之一发生突变的大脑类器官。论文共同第一作者、Arlotta实验室博士后研究员Bruna Paulsen说，“我们决定从三个具有非常广泛假设功能的基因开始。它们没有明确的可以很容易地解释自闭症谱系障碍中发生的事情的功能，因此我们有兴趣看看这些基因是否以某种方式在做类似的事情。”

这些作者在几个月的时间里构建出大脑类器官，以便密切模拟了人类大脑皮层如何形成的渐进阶段。他们随后使用几种技术对这些类器官进行分析：单细胞RNA测序和单细胞ATAC测序，以测量每种致病性突变引起的基因表达的变化和调节；蛋白质组学测量蛋白反应；钙成像以检查分子变化是否反映在神经元及其网络的异常活动中。

论文共同作者、布罗德研究所卡拉曼细胞观察站研究员Joshua Levin说，“这项研究只有通过几个实验室的合作才能实现，每个实验室都有自己的专长，从多个角度解决一个复杂的问题。”

这些作者发现这三个风险基因都以类似的方式影响神经元，要么加快要么减缓神经发育。换句话说，神经元在错误的时间发育。此外，并不是所有的细胞都受到影响---相反，这三个风险基因都影响了相同的两类神经元：一类是称为GABA能神经元（GABAergic neuron）的抑制性神经元，另一类是称为深层兴奋性投射神经元（deep-layer excitatory projection neuron）的兴奋性神经元。这就指向了可能存在的自闭症特有的靶细胞。

论文共同第一作者、Arlotta实验室前博士后研究员Martina Pigoni说，“大脑皮层以一种非常协调的方式形成：每种类型的神经元在一个特定的时刻出现，而且它们很早就开始形成连接。如果你有一些细胞与它们应该形成的时间相比过早或过晚，你可能会改变神经回路的最终连接方式。”

除了测试不同的风险基因外，这些作者还使用来自不同供者的干细胞构建出类器官。论文共同第一作者、Arlotta实验室计算生物学家Amanda Kedaigle说，“我们的目标是看看这些类器官的变化如何受到个人独特的遗传背景的影响。”

当观察衍生自不同供者的大脑类器官时，神经发育的整体变化是相似的，但其严重程度因人而异。这三个风险基因的影响受到供者基因组的其他部分的微调。

Arlotta说，“令人费解的是，同样的自闭症风险基因突变往往在患者身上表现出不同的临床表现。我们发现，不同的人类基因组背景可以调节大脑类器官中疾病表型的表现，这表明我们将来可能能够使用类器官来分解这些不同的遗传贡献，并更接近于对这种复杂病理的完整理解。”

布罗德研究所斯坦利中心主任Steven Hyman说，“遗传研究在确定与自闭症谱系障碍和其他神经发育疾病相关的基因组改变方面取得了巨大的成功。在发现新疗法的道路上，艰难的下一步是准确了解这些突变对发育中的大脑有什么影响。通过绘制基因变异时大脑回路的改变，我们可以朝着更好的诊断方向迈出试探性的下一步，并发现治疗探索的新途径。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Bruna Paulsen et al. Autism genes converge on asynchronous development of shared neuron classes. Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-021-04358-6.

https://www.nature.com/articles/s41586-021-04358-6

http://news.bioon.com/article/6795510.html

自闭症基因集中在共享神经元的异步发展上
导读（一晴）自闭症谱系障碍(ASD)的遗传风险与数百个具有广泛生物功能的基因有关。本研究使用人类大脑皮层类器官模型，在来自不同供体的多个细胞系中，识别由三种ASD风险基因suv420h1(也称为KMT5B)、ARID1B和chd8的单倍剂量不足导致细胞类型特异性发育异常。这三种突变中都使γ-氨基丁酸释放(GABAergic)神经元和深层兴奋性投射神经元发育不同步，但分子途径不同。
https://www.nature.com/articles/s41586-021-04358-6
https://www.linkresearcher.com/t ... 7-99d7-66bb85bec7d8



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