Nat：绘制癌症突变热点新驱动和标志 AP酶ecD集群突变

邓文龙

Nature：绘制癌症突变“热点”揭示了新的癌症驱动因素和生物标志物  AP酶ecD集群突变

APOBEC3抗病毒酶活性增 导致癌细胞环状染色体外DNA（extrachromosomal DNA,ecDNA）---在单个ecDNA分子中发生了集群突变。集群突变在加速癌症进化方面发挥了关键作用，并可能导致耐药性。限制APOBEC3酶的活性和/或靶向ecDNA进行癌症治疗。本文是癌症发病机理及治疗学等关联基础医学研究论文。

集群突变
APOBEC3
ecDNA
耐药性

来源：生物谷BIOON本站原创 2022-02-24 13:05

2022年2月24日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自美国加州大学圣地亚哥分校等研究机构的研究人员确定并描述了癌症进化中一个以前未被认识的关键角色：发生在基因组某些区域的集群突变（clusters of mutations）。他们发现，这些集群突变促进大约10%的人类癌症的产生，并可用于预测癌症患者的生存。相关研究结果发表在2022年2月17
2022年2月24日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自美国加州大学圣地亚哥分校等研究机构的研究人员确定并描述了癌症进化中一个以前未被认识的关键角色：发生在基因组某些区域的集群突变（clusters of mutations）。他们发现，这些集群突变促进大约10%的人类癌症的产生，并可用于预测癌症患者的生存。相关研究结果发表在2022年2月17日的Nature期刊上，论文标题为“Mapping clustered mutations in cancer reveals APOBEC3 mutagenesis of ecDNA”。

这项研究揭示了一类称为体细胞集群突变（clustered somatic mutation）的突变---集群意味着它们聚集在细胞基因组的特定区域，体细胞意味着它们不是遗传的，而是由内部和外部因素造成的，例如衰老或暴露于紫外线辐 射。

到目前为止，体细胞集群突变在癌症产生中一直未被充分研究。但是，论文通讯作者加州大学圣地亚哥分校生物工程教授、细胞与分子医学教授Ludmil Alexandrov博士及其研究团队观察到这些突变有一些非常不寻常的地方， 值得进一步研究。

Alexandrov说，“我们通常观察到体细胞突变在整个基因组中随机发生。但是当我们仔细观察其中一些突变时，我们看到它们发生在一些热点区域。这就像把球扔在地板上，然后突然看到它们聚集在一个空间里。所以我们不禁 要问：这其中发生了什么？为什么会有热点区域？它们在临床上有意义吗？它们是否告诉我们一些关于癌症是如何产生的？”

论文第一作者、Alexandrov实验室的生物工程博士生Erik Bergstrom说，“集群突变在很大程度上被忽略了，因为它们只占所有突变的很小一部分。但通过深入研究，我们发现它们在人类癌症的病因学中发挥着重要作用。”

该团队的发现是通过构建已知体细胞突变集群的最全面和详细的图谱实现的。他们首先绘制了2500多名癌症患者的基因组中的所有突变（集群突变和非集群突变）---这项研究总共包括了30种不同的癌症类型。他们使用 Alexandrov实验室开发的下一代人工智能方法构建出他们的图谱。该团队使用这些算法来检测患者体内的集群突变，并阐明产生这类事件的潜在突变过程。这导致他们发现，在大约10%的人类癌症中，集群体细胞突变促进癌症进化。


集群突变过程的实验验证和流行病学关联，图片来自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04398-6。

更进一步，这些作者还发现，一些驱动癌症的集群突变---特别是那些在已知的癌症驱动基因中发现的集群突变---可以用来预测癌症患者的总体生存率。例如，与存在非集群突变的个体相比，BRAF基因---黑色素瘤中最广泛观察 到的驱动基因—中集群突变的存在导致患者的总体生存率更高。同时，EGFR基因---肺癌中最广泛观察到的驱动基因---的集群突变的存在导致患者生存率下降。

Bergstrom说，“有趣的是，我们看到在这些基因中检测到的集群突变方面存在生存差异，而这是可以通过临床上常用的现有平台检测到的。因此，这可以作为患者生存的一种非常简单和精确的生物标志物。”

加州大学圣地亚哥分校负责癌症研究和护理的副校长Scott Lippman说，“这项优雅的研究强调了开发人工智能方法来阐明肿瘤生物学的重要性，以及使用标准平台进行生物标志物的发现和快速开发，并将其直接转化到临床。这 突出了加州大学圣地亚哥分校在结合人工智能的工程方法解决当前癌症医学问题方面的优势。”

癌症进化的新模式

在这项研究中，这些作者还确定了导致体细胞集群突变的各种因素。这些因素包括紫外线辐射、饮酒、吸烟，以及最值得注意的是一组名为APOBEC3的抗病毒酶的活性。

APOBEC3酶通常在细胞内发现，作为它们的内部免疫反应的一部分。它们的主要功能是粉碎进入细胞的任何病毒。但在癌细胞中，这些作者为，APOBEC3的作用可能是弊大于利。

这些作者发现，癌细胞---通常充斥着藏有已知的癌症驱动基因的环状染色体外DNA（extrachromosomal DNA,ecDNA）---在单个ecDNA分子中发生了集群突变。他们将这些突变归因于APOBEC3酶的活性。他们猜测APOBEC3酶误认 为环状ecDNA是外来病毒，并试图限制和切割它们。在这样做的时候，APOBEC3酶导致了集群突变在单个ecDNA分子内形成。这反过来又在加速癌症进化方面发挥了关键作用，并可能导致耐药性。他们将含有这些集群突变的环状ecDNA命名为kyklonas，这是希腊语中旋风的意思。

Alexandrov说，“这是一种全新的肿瘤发生模式。”他解释说，连同该团队的其他发现，“这为新的治疗方法奠定了基础，临床医生可以考虑限制APOBEC3酶的活性和/或靶向ecDNA进行癌症治疗。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Erik N. Bergstrom et al. Mapping clustered mutations in cancer reveals APOBEC3 mutagenesis of ecDNA. Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04398-6.

https://www.nature.com/articles/s41586-022-04398-6

http://news.bioon.com/article/6796203.html

https://www.linkresearcher.com/t ... e-9c93-c1d47006302b



Nature重大突破：张毅团队破解染色体外环状DNA三大谜团

生物世界
生物世界官方澎湃号
2021-10-22 15:26
作为生命的遗传物质，DNA可分为线性和环状两种。真核生物基因组染色体DNA以线性方式存在，而细胞器（线粒体和叶绿体）、绝大多数细菌、部分病毒基因组DNA则以环状形式存在。

https://www.nature.com/articles/s41586-021-04009-w

https://m.thepaper.cn/newsDetail_forward_15004624



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