自然：一经感染便终身携带？病毒的惊人入侵机制 蛋白带入

邓文龙

一经感染便终身携带？《自然》发现这种病毒的惊人入侵机制   疱疹病毒   

疱疹病毒同化驱动蛋白以产生机动病毒颗粒   动力蛋白  驱动蛋白  微管  DNA病毒  神经细胞。  本文为感染总人数高达37亿多之疱疹病毒学基础医学研究论文，并将有助于研究艾滋病毒、新冠病毒、流感病毒等。

学术经纬

2021/11/19

论文
论文标题：Herpesviruses assimilate kinesin to produce motorized viral particles
作者：Pegg, Caitlin E., Zaichick, Sofia V., Bomba-Warczak, Ewa, Jovasevic, Vladimir, Kim, DongHo, Kharkwal, Himanshu, Wilson, Duncan W., Walsh, Derek, Sollars, Patricia J., Pickard, Gary E., Savas, Jeffrey N., Smith, Gregory A.

期刊：Nature
发表时间：2021/11/17
数字识别码：10.1038/s41586-021-04106-w
摘要：Neurotropic alphaherpesviruses initiate infection in exposed mucosal tissues and, unlike most viruses, spread rapidly to sensory and autonomic nerves where life-long latency is established1. Recurrent infections arise sporadically from the peripheral nervous system throughout the life of the host, and invasion of the central nervous system may occur, with severe outcomes2. These viruses directly recruit cellular motors for transport along microtubules in nerve axons, but how the motors are manipulated to deliver the virus to neuronal nuclei is not understood. Here, using herpes simplex virus type I and pseudorabies virus as model alphaherpesviruses, we show that a cellular kinesin motor is captured by virions in epithelial cells, carried between cells, and subsequently used in neurons to traffic to nuclei. Viruses assembled in the absence of kinesin are not neuroinvasive. The findings explain a critical component of the alphaherpesvirus neuroinvasive mechanism and demonstrate that these viruses assimilate a cellular protein as an essential proviral structural component. This principle of viral assimilation may prove relevant to other virus families and offers new strategies to combat infection.

所属学科：
病毒学
药明康德内容团队编辑  



此时此刻，有一种病毒可能就默默地潜伏在你体内，并且伴随你已经非常长的时间了。它们绝大多数情况不会闹事，但当你免疫力低下，就可能会侵犯到你的皮肤、口腔和眼睛等部位，引起水泡、溃疡等伴有剧痛的症状。

而这一切都是由单纯疱疹病毒（HSV）所引起的，它又包括1型（HSV-1）和2型（HSV-2）两种。据世界卫生组织官网数据， HSV-1已经潜伏在了世界近70%的人体内，50岁以下人群的感染人数在2016年就达到了37亿。



▲电子显微镜下的单纯疱疹病毒（图片来源：Wikipedia，public domain，CDC/Dr. Erskine Palmer）


这种病毒之所以能传播如此广，主要原因是它们传播过程很难察觉，HSV-1可以通过看起来完全正常的口腔或皮肤传播，并且传播之后基本不会引起不适的症状。它们会在周围神经系统的神经细胞中蛰伏。HSV-2则主要通过性传播，隐居在生殖道中。

尽管HSV一般不会致命，但仍可能在小部分人中产生脑炎和失明等严重症状。当下，科学家必须了解这种病毒是怎样入侵神经系统的，才能开发对应的预防措施。而《自然》的一项研究提供了全新的线索：HSV会劫持上皮细胞的内部工具，最后让它们叛变成引路人将病毒带到神经系统中。




领导这项研究的美国西北大学的Greg Smith教授指出，病毒感染的终极目标只有一个，就是不断地复制再释放到更多细胞中去，完成这一步前，它们需要设法前往细胞核。这一过程离不开细胞内的微管。微管本身是细胞中存在的纤维结构，连接着不同的区域，可以维持细胞形态和输送物质。

病毒也非常喜欢这一根根笔直的轨道，但光有轨道不够，它们还需要能“开车”的东西。轨道上的引擎——驱动蛋白和动力蛋白成了它们必须拿到的东西。比如流感病毒在侵入上皮细胞后，就会带上这两个蛋白，来回地在微管上移动，直到接近细胞核的时候就入侵进去。

但HSV-1玩得要更加花哨一些，它们不屑于仅仅只是在上皮细胞中玩，还要传到神经细胞中去。这就要求HSV-1能够把上皮细胞里的“汽车”带走，它们也的确这么做了。

HSV-1能编码一种特殊的蛋白pUL36，它能够结合动力蛋白并且将其带出上皮细胞，在进入到神经细胞后，HSV-1可以借助动力蛋白沿着轴突一路飞奔到神经元中心。但是研究者发现，光有动力蛋白还不够。



▲pUL36蛋白也喜欢聚集在微管处（图片来源：参考资料[1]）

在缺少驱动蛋白的情况下，HSV-1无法接近细胞核，传染能力也会极大下降。研究者设计了一些驱动蛋白异常的细胞，结果HSV-1感染这些细胞后的传播能力大打折扣，其在小鼠中的毒性也出现了下降。

实际上，新研究发现驱动蛋白不仅能够帮助HSV-1进行病毒组装，同时还会跟着病毒一起转移到新的细胞中，并帮助病毒从胞质向细胞核运输。总的来说，动力蛋白将HSV-1从轴突末端带到神经元中心，驱动蛋白则带着病毒走向了细胞核。

“这是首次发现病毒会利用细胞蛋白来完成一轮又一轮的感染，”研究的主要作者Caitlin Prgg博士表示，“它们看起来是演化得最成功的病原体之一。”

这一发现或能启发对其他病毒传播机制的探索，包括HIV和新冠病毒。

参考资料：

[1] How herpes checks into the nervous system for life. Retrived Nov 17th, 2021 from https://www.eurekalert.org/news-releases/935029

[2] Caitlin E. Pegg, et al. Herpesviruses assimilate kinesin to produce motorized viral particles. Nature DOI:10.1038/s41586-021-04106-w

[3]Herpes simplex virus. Retrived Nov 17th, 2021 from https://www.who.int/en/news-room ... erpes-simplex-virus


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单纯疱疹病毒1型
上皮细胞
神经系统
微管
动力蛋白
蛋白pUL36
细胞核
病毒传播机制

https://www.nature.com/articles/s41586-021-04106-w

https://www.linkresearcher.com/t ... 2-92c5-99c857991bd3

https://www.linkresearcher.com/t ... 2-a1ae-a4f52644292a



单纯疱疹病毒：

https://www.who.int/en/news-room ... erpes-simplex-virus

https://baike.baidu.com/item/%E5 ... 85%E6%AF%92/1397674



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邓文龙

这种病毒爬进大脑只需8小时，你一生都无法杀死它

环球科学

2021/12/10

论文一
论文二
论文标题：Herpesviruses assimilate kinesin to produce motorized viral particles
作者：Pegg, Caitlin E., Zaichick, Sofia V., Bomba-Warczak, Ewa, Jovasevic, Vladimir, Kim, DongHo, Kharkwal, Himanshu, Wilson, Duncan W., Walsh, Derek, Sollars, Patricia J., Pickard, Gary E., Savas, Jeffrey N., Smith, Gregory A.

期刊：Nature
发表时间：2021/11/17
数字识别码：10.1038/s41586-021-04106-w
摘要：Neurotropic alphaherpesviruses initiate infection in exposed mucosal tissues and, unlike most viruses, spread rapidly to sensory and autonomic nerves where life-long latency is established1. Recurrent infections arise sporadically from the peripheral nervous system throughout the life of the host, and invasion of the central nervous system may occur, with severe outcomes2. These viruses directly recruit cellular motors for transport along microtubules in nerve axons, but how the motors are manipulated to deliver the virus to neuronal nuclei is not understood. Here, using herpes simplex virus type I and pseudorabies virus as model alphaherpesviruses, we show that a cellular kinesin motor is captured by virions in epithelial cells, carried between cells, and subsequently used in neurons to traffic to nuclei. Viruses assembled in the absence of kinesin are not neuroinvasive. The findings explain a critical component of the alphaherpesvirus neuroinvasive mechanism and demonstrate that these viruses assimilate a cellular protein as an essential proviral structural component. This principle of viral assimilation may prove relevant to other virus families and offers new strategies to combat infection.

所属学科：
病毒学

这种病毒，虽说名字里有“单纯”两个字，可怎么看都不单纯。它从神经元的末端“爬”到细胞体，进入大脑等中枢神经系统，大约只需要 8 小时。


本文转载自公众号“环球科学”

撰文 栗子

审校 Clefable



有一种病毒，在全球 50 岁以下的人类中，37 亿人（67%）都是它的携带者。



这种病毒叫做 1 型单纯疱疹病毒（HSV-1）。它和大多数病毒不同的地方，在于能入侵神经系统。大部分人在被感染后，可能不会有任何症状；但也有少数不幸的人，会因此而致盲，或是患上危及生命的脑炎。



所以，学界一直十分关注这种病毒的感染机制。科学家们已经知道，这种病毒在入侵细胞后，是靠一些马达蛋白载着它前往细胞核，然后在那里尽情繁衍；但他们并不清楚这些分子马达究竟是如何被病毒操控的。



而如今，有支研究团队发现了一个奇妙的现象：病毒会在首次感染的细胞里抓住一种马达蛋白，并策反它。等要进行下一轮感染的时候，就能让它带路。科学家把这项研究成果发表在《自然》（Nature）杂志。



就用现成的交通设施



如果把人体的一个细胞看作一个城市，市内有各种各样的分子（蛋白质、核酸等），要往来于不同的街区，所以道路和交通工具必不可少。细胞城市里有一种轨道名叫微管，就是许多物质要走的“路”；轨道上跑着一些马达蛋白，就是那些物质要乘坐的“车”。





轨道对应微管，矿车对应马达蛋白，苦力怕对应马达蛋白传送的货物。（图片来源：adanfime9）



HSV-1 病毒入侵细胞时，也要借助这套交通设施，从某个不知名的角落跑到市中心：细胞核。只有进入细胞核，HSV-1 病毒才能把自己的遗传物质，混进细胞原本的 DNA 里，让细胞帮忙生产病毒繁殖所需的物质。由此，细胞变成了病毒制造厂，为后续的感染添砖加瓦。



不过，假如 HSV-1 病毒要感染一个神经元，可能就不像感染其他细胞那样容易。毕竟，神经元有条很长的尾巴叫“轴突”。如果病毒从末端入侵，要先走过长长的微管到达神经元的细胞体，才有机会“一发入核”。





神经元，尾巴很长。（图片来源：freepik）



所以，不是随便什么病毒都有能力攻陷神经系统。不过 HSV-1 可以，狂犬病病毒或伪狂犬病病毒也可以，这类病毒就被称作“嗜神经病毒”。科学家很想知道，这样的病毒在利用马达蛋白传送自己的时候，是不是有一些超乎寻常病毒的能力。



抓住它，策反它，留着用



上文提到，细胞里有种轨道叫“微管”。在这轨道上跑运输的马达蛋白有两种，一种叫动力蛋白（dynein），一种叫驱动蛋白（kinesin），病毒抓住它们，便可沿着轨道行进。而在两种马达蛋白中，对嗜神经病毒来说，驱动蛋白有着更特别的意义。



科学家先用 HSV-1 去感染了人类的视网膜色素上皮细胞（RPE）。假如你想问为什么用上皮细胞，因为比起神经元，上皮细胞直接和外部环境接触，在病毒来袭时常常首当其冲。





用 HSV-1 病毒感染细胞，左为正常上皮细胞，右为缺乏驱动蛋白的上皮细胞。（图片来源：原论文）



这第一轮感染的结果是：当正常的上皮细胞被 HSV-1 病毒入侵，病毒的衣壳大部分都留在了细胞核膜上，代表那些病毒已成功进入细胞核；但当细胞里缺乏驱动蛋白的时候，病毒衣壳会大量堆积在细胞质中，也就是说进入细胞核的病毒比较少。



科学家相信，在首轮感染过程中，细胞中的驱动蛋白可以帮助病毒攻入细胞核。



接下来，就该进行二轮感染了。这次，团队是在上皮细胞里培养 HSV-1 病毒，然后用这些病毒去入侵神经元。其中，一部分病毒是在（自带驱动蛋白的）正常上皮细胞里培养，另一部分病毒则是在缺乏驱动蛋白的上皮细胞里培养。不过，它们要袭击的神经元，都是自带驱动蛋白的。



既然神经元里已有驱动蛋白，那么两组病毒袭击神经元时，应该都能顺利攻入细胞核才对？



但二轮感染的结果并非如此。用正常上皮细胞里培养好的病毒去感染神经元，衣壳大部分都在细胞核膜上，表示大量病毒已入核；而在缺乏驱动蛋白的上皮细胞里组装出厂的病毒，能到达神经元的细胞核附近，但攻入核内的却很少。





神经元结构图，黄色球状为细胞核。（图片来源：Mariana Ruiz LadyofHats & PhiLiP）



也就是说，哪怕进行二轮感染的时候，环境中有驱动蛋白，也无法填补首轮感染时的驱动蛋白缺失。想到这里，科学家们觉得病毒很可能在首轮感染的过程中，就把一些驱动蛋白带出了上皮细胞，留待下轮感染时使用。



这不止是猜测，研究人员依靠显色实验，证明 HSV-1 病毒的确把上皮细胞中的驱动蛋白带到了细胞外。而在后续感染神经元时，病毒也真的用到了它们：



具体说来，科学家对上皮细胞中常见的驱动蛋白进行了特殊替换，然后对神经元使用一种药物，能让携带特殊驱动蛋白的病毒在轨道（微管）上动弹不得。结果，在这种上皮细胞中培养的病毒，对神经元的感染能力果然下降，这足以说明病毒对上皮细胞中偷来的驱动蛋白有所依赖，神经元中的驱动蛋白难以取代。





上方粉色+蓝色弧形为替换后的特殊驱动蛋白，在药物作用下无法在轨道（微管）上继续移动；下方暗黄色为正常驱动蛋白。（图片来源：原论文）



科学家解释说，HSV-1 病毒在抓住上皮细胞里的驱动蛋白后，会把它同化（assimilate）成自己的一部分，并给它新的用途——原本是替细胞传送货物的蛋白，被“绑架”后就只为病毒服务了。



太毒了，怎么防？



研究人员还有一点想不明白，为什么神经元里有驱动蛋白、病毒却偏要“策反”上皮细胞的蛋白来用。不过，能搞清 HSV-1 是如何利用马达蛋白，已经让科学家十分欣喜：



HSV-1 从神经元的末端到细胞体，大约需要 8 小时，走过神经元长长的轴突时，病毒主要依靠的是动力蛋白；而从神经元的细胞核附近冲入核中，病毒则要靠驱动蛋白，其中还包括从上皮细胞里偷出的驱动蛋白。



相比之下，许多平平无奇的病毒，准备去往下个细胞的时候，除了自身蛋白之外，几乎不会再带什么额外的东西。如果想感染神经元，可能会显得有些弱小。



而科学家之所以尤其关心 HSV-1，是因为它们一旦侵入神经系统，就几乎不可能再被消灭。





唇疱疹，大部分被 HSV-1 感染的患者也未必会经历。（图片来源：BotMultichill）



虽然，大多数人被 HSV-1 感染后，病毒处在休眠或潜伏状态，没有什么明显症状；但也有一部分人，在周围神经系统被入侵后，会时而出现复发性感染；更有少数人的中枢神经系统（脑或脊髓）被攻陷，甚至受到生命威胁。



这项新研究的作者之一、美国西北大学的格雷格·史密斯（Greg Smith）教授说：“我们很迫切地需要一种疫苗，来防止 HSV-1 进入神经系统。”而掌握 HSV-1 的感染机制，也算是为疫苗研发打开了新的大门。



不过在疫苗诞生之前，你可能也想知道，有什么情况能让这种病毒无法感染。最直接的思路是，它需要驱动蛋白帮忙才能攻入细胞核，只要它抓不住驱动蛋白，我们就安全了吧？



HSV-1 抓取驱动蛋白和动力蛋白，靠的是同一个抓手：pUL36 蛋白。而同为嗜神经病毒的伪狂犬病病毒也有 pUL36 来抓取那两种马达。科学家改变了伪狂犬病病毒的遗传物质，破坏掉 pUL36 与驱动蛋白的结合位点，让病毒只能结合另一种马达。他们发现，这样的病毒完全进不到细胞核里，便无从复制、无从传播了。





图片来源：Sigmund/Unsplash



也就是说，环境中缺乏驱动蛋白，只是让 HSV-1 感染力下降些许，但失去驱动蛋白的抓手，则会让它们真正“断子绝孙”，无力攻克任何细胞。



参考链接：

https://www.eurekalert.org/news-releases/935029

https://arstechnica.com/science/ ... -to-infect-another/

https://www.sciencealert.com/her ... -our-nervous-system

https://www.who.int/zh/news-room ... erpes-simplex-virus


文章标签
1 型单纯疱疹病毒（HSV-1）
细胞
细胞核
轴突
嗜神经病毒
驱动蛋白（kinesin）
视网膜色素上皮细胞（RPE）
神经元
中枢神经系统

https://www.nature.com/articles/s41586-021-04106-w

https://www.cell.com/cell-host-m ... 01%3Fshowall%3Dtrue

https://www.linkresearcher.com/t ... 2-a1ae-a4f52644292a