《自然》：最凶险的乳腺癌为何难治？关键线索 DDR1分子

邓文龙

《自然》：最凶险的乳腺癌为何难治？华人团队揪出关键线索  DDR1的分子

肿瘤DDR1促进胶原纤维排列以激发免疫排斥   一种名为DDR1的分子在肿瘤周围竖起了一道防御工事，阻止免疫细胞攻击、杀死肿瘤细胞。本文是癌症学、免疫学关联基础医学论文。

学术经纬

2021/11/04

论文
论文标题：Tumour DDR1 promotes collagen fibre alignment to instigate immune exclusion
作者：Sun, Xiujie, Wu, Bogang, Chiang, Huai-Chin, Deng, Hui, Zhang, Xiaowen, Xiong, Wei, Liu, Junquan, Rozeboom, Aaron M., Harris, Brent T., Blommaert, Eline, Gomez, Antonio, Garcia, Roderic Espin, Zhou, Yufan, Mitra, Payal, Prevost, Madeleine, Zhang, Deyi, Banik, Debarati, Isaacs, Claudine, Berry, Deborah, Lai, Catherine, Chaldekas, Krysta, Latham, Patricia S., Brantner, Christine A., Popratiloff, Anastas, Jin, Victor X., Zhang, Ningyan, Hu, Yanfen, Pujana, Miguel Angel, Curiel, Tyler J., An, Zhiqiang, Li, Rong
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期刊：Nature
发表时间：2021/11/03
数字识别码：10.1038/s41586-021-04057-2
摘要：Immune exclusion predicts poor patient outcomes in multiple malignancies, including triple-negative breast cancer (TNBC)1. The extracellular matrix (ECM) contributes to immune exclusion2. However, strategies to reduce ECM abundance are largely ineffective or generate undesired outcomes3,4. Here we show that discoidin domain receptor 1 (DDR1), a collagen receptor with tyrosine kinase activity5, instigates immune exclusion by promoting collagen fibre alignment. Ablation of Ddr1 in tumours promotes the intratumoral penetration of T cells and obliterates tumour growth in mouse models of TNBC. Supporting this finding, in human TNBC the expression of DDR1 negatively correlates with the intratumoral abundance of anti-tumour T cells. The DDR1 extracellular domain (DDR1-ECD), but not its intracellular kinase domain, is required for immune exclusion. Membrane-untethered DDR1-ECD is sufficient to rescue the growth of Ddr1-knockout tumours in immunocompetent hosts. Mechanistically, the binding of DDR1-ECD to collagen enforces aligned collagen fibres and obstructs immune infiltration. ECD-neutralizing antibodies disrupt collagen fibre alignment, mitigate immune exclusion and inhibit tumour growth in immunocompetent hosts. Together, our findings identify a mechanism for immune exclusion and suggest an immunotherapeutic target for increasing immune accessibility through reconfiguration of the tumour ECM.

所属学科：
医学
药明康德内容团队编辑  

乳腺癌是全球女性中最为常见，也是导致最多女性死亡的癌症类型。其中，三阴性乳腺癌尤为棘手。这类约占乳腺癌病例15%的亚型相较于其他乳腺癌发病年龄更小、更容易转移，并且术后复发的概率也更高。



图片来源：123RF


一个重要障碍在于，其他乳腺癌表达的雌激素受体、孕激素受体或者人表皮生长因子受体可以成为开发针对性疗法的靶点，但三阴性乳腺癌却不表达这些受体，因此研究人员难以找到有效的治疗靶点。

近些年来，免疫疗法的兴起成为多种难以治疗的癌症的突破口，三阴性乳腺癌也不例外。但相比之下，三阴性乳腺癌的免疫疗法研发也经历了更多波折。3个月前，首款针对早期三阴性乳腺癌的免疫疗法终于获得FDA的批准上市，而更多的研究仍然在临床试验阶段搜集足够有说服力的证据。

为什么三阴性乳腺癌如此难以对付？在一项发表于《自然》的最新研究中，一支联合团队发现了一个关键线索：一种名为DDR1的分子在肿瘤周围竖起了一道防御工事，阻止免疫细胞攻击、杀死肿瘤细胞。




DDR1的全名为盘状结构域受体1。之前的研究已经发现，这种蛋白分子能与多种胶原蛋白结合并被激活，进而参与一系列疾病的进程，例如调控癌细胞的转移。然而，DDR1分子促进肿瘤生长、转移的机制仍不明晰。

这项研究指出，DDR1分子能够将细胞外基质组织成高度有序的状态，这些物质紧密地排布在肿瘤周围，如同一道铁丝网，使得免疫细胞难以接近肿瘤。

对于免疫细胞来说，DDR1分子构成了一道难以逾越的障碍；但当这个分子的作用机制浮出水面，对于试图攻克癌症的科学家来说，治疗三阴性乳腺癌的曙光出现了。

在最新论文中，研究团队在多个临床前模型中评估了敲除Ddr1基因造成的影响。他们发现，敲除Ddr1基因不仅能阻止肿瘤的进一步增殖，还能保护机体在未来抵抗癌症。

“我们通过临床前模型展示了，当DDR1分子的活性受到抑制时，免疫细胞能够渗入肿瘤，杀死其中的细胞。”该论文的通讯作者之一，乔治华盛顿大学的Rong Li教授表示。



▲Rong Li教授（图片来源：乔治华盛顿大学）


根据上述发现，这项研究的共同通讯作者，德克萨斯大学休斯顿健康科学中心的安志强教授提出了一种靶向DDR1的疗法。这种疗法能够瓦解DDR1组建的防线、帮助免疫细胞抵达癌细胞的位置。

安志强教授表示：“这项研究发现了DDR1在肿瘤耐药性中的重要作用。这是一项重大进展，它有望改变我们对抗三阴性乳腺癌的思路。”

在对DDR1的理解逐渐深入的同时，研究者也希望在未来发现更多与DDR1类似的分子，并且将这种思路用于对抗更多种类的癌症。

参考资料：

[1] Sun, X., Wu, B., Chiang, HC. et al. Tumour DDR1 promotes collagen fibre alignment to instigate immune exclusion. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-04057-2

[2] Researchers identify molecule that blocks immune cells from entering and killing breast tumors. Retrieved Nov 3, 2021 from https://www.eurekalert.org/news-releases/933253


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文章标签
乳腺癌
三阴性乳腺癌
雌激素受体
孕激素受体
人表皮生长因子受体
治疗靶点
免疫疗法
DDR1
肿瘤细胞
肿瘤细胞生长
肿瘤细胞转移

https://www.nature.com/articles/s41586-021-04057-2

https://www.linkresearcher.com/t ... d-9bf1-0f3b2445a8a3



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