两《柳叶刀》：一片“4合1”药，每年能预防千万心梗、中风

顾汉现

两篇《柳叶刀》：简单的一片“多合一”药物，每年能预防千万人心梗、中风

四合一药物（含厄贝沙坦37.5 mg、氨氯地平1.25 mg、吲达帕胺0.625 mg和比索洛尔2.5 mg），或单药疗法（厄贝沙坦150 mg）。复方降压药高血压治疗。

医学新视点

2021/09/04

论文一
论文二
论文标题：Fixed-dose combination therapies with and without aspirin for primary prevention of cardiovascular disease: an individual participant data meta-analysis
作者：Philip Joseph, Gholamreza Roshandel, Peggy Gao, Prem Pais, Eva Lonn, Denis Xavier, Alvaro Avezum, Jun Zhu, Lisheng Liu, Jackie Bosch, Gilles R Dagenais, Reza Malekzadeh, Salim Yusuf

期刊：The Lancet
发表时间：2021/08/29
数字识别码：10.1016/S0140-6736(21)01827-4
摘要：BackgroundIn randomised controlled trials, fixed-dose combination treatments (or polypills) have been shown to reduce a composite of cardiovascular disease outcomes in primary prevention. However, whether or not aspirin should be included, effects on specific outcomes, and effects in key subgroups are unknown.MethodsWe did an individual participant data meta-analysis of large randomised controlled trials (each with ≥1000 participants and ≥2 years of follow-up) of a fixed-dose combination treatment strategy versus control in a primary cardiovascular disease prevention population. We included trials that evaluated a fixed-dose combination strategy of at least two blood pressure lowering agents plus a statin (with or without aspirin), compared with a control strategy (either placebo or usual care). The primary outcome was time to first occurrence of a composite of cardiovascular death, myocardial infarction, stroke, or arterial revascularisation. Additional outcomes included individual cardiovascular outcomes and death from any cause. Outcomes were also evaluated in groups stratified by the inclusion of aspirin in the fixed-dose treatment strategy, and effect sizes were estimated in prespecified subgroups based on risk factors. Kaplan-Meier survival curves and Cox proportional hazard regression models were used to compare strategies.FindingsThree large randomised trials were included in the analysis (TIPS-3, HOPE-3, and PolyIran), with a total of 18 162 participants. Mean age was 63·0 years (SD 7·1), and 9038 (49·8%) participants were female. Estimated 10-year cardiovascular disease risk for the population was 17·7% (8·7). During a median follow-up of 5 years, the primary outcome occurred in 276 (3·0%) participants in the fixed-dose combination strategy group compared with 445 (4·9%) in the control group (hazard ratio 0·62, 95% CI 0·53–0·73, p<0·0001). Reductions were also observed for the separate components of the primary outcome: myocardial infarction (0·52, 0·38–0·70), revascularisation (0·54, 0·36–0·80), stroke (0·59, 0·45–0·78), and cardiovascular death (0·65, 0·52–0·81). Significant reductions in the primary outcome and its components were observed in the analyses of fixed-dose combination strategies with and without aspirin, with greater reductions for strategies including aspirin. Treatment effects were similar at different lipid and blood pressure levels, and in the presence or absence of diabetes, smoking, or obesity. Gastrointestinal bleeding was uncommon but slightly more frequent in the fixed-dose combination strategy with aspirin group versus control (19 [0·4%] vs 11 [0·2%], p=0·15). The frequencies of haemorrhagic stroke (10 [0·2%] vs 15 [0·3%]), fatal bleeding (two [<0·1%] vs four [0·1%]), and peptic ulcer disease (32 [0·7%] vs 34 [0·8%]) were low and did not differ significantly between groups. Dizziness was more common with fixed-dose combination treatment (1060 [11·7%] vs 834 [9·2%], p<0·0001).InterpretationFixed-dose combination treatment strategies substantially reduce cardiovascular disease, myocardial infarction, stroke, revascularisation, and cardiovascular death in primary cardiovascular disease prevention. These benefits are consistent irrespective of cardiometabolic risk factors.FundingPopulation Health Research Institute.

所属学科：
医学
▎药明康德内容团队编辑


心血管疾病是全球健康的头号杀手，但血压、血脂等基础疾病控制不佳的情况仍然很普遍。其中，服药依从性不佳是公认的一大障碍，尤其是那些需要服用多种降压、降脂、抗血栓药物的患者，长期按规定吃药并不容易。

其实，早在20年前，医学界就提出了多合一复方药物（Polypills）的概念，作为更简单、更有效的心血管疾病治疗策略，但直到近些年才收获重要的高质量证据。

日前，随着两项多合一药物的大型研究在欧洲心脏病学会（ESC）年会重磅公布并同步发表在《柳叶刀》，多位专家认为心血管疾病多合一复方药物的获益证据越来越充分，有望迎来普遍应用。



图片来源：123RF


此前已有数项重要研究分别登上《柳叶刀》和《新英格兰医学杂志》，支持多合一药物可以减少心梗、中风、心衰、冠脉综合征等风险。但业内也有声音担心这种疗法“一刀切”，或者对低风险个体可能过度治疗，关于多合一药物是否具有普遍的临床实用价值，仍在探讨中。


此次最新发表的第一项研究是随机试验QUARTET。与标准的高血压单一治疗相比，四合一药物（每种药物剂量是其常用剂量的四分之一）更利于控制血压。值得注意的是，随着时间的推移，尽管对照组使用了更多降压药，但血压控制始终不如四合一药物。

第二项研究是对三项著名的多合一药物大型试验的荟萃分析，进一步证明了多合一药物在心血管疾病的一级预防中始终具有优势，无论患者的心脏代谢风险因素如何，也无论多合一药物中选用了哪些特定药物成分。

两项研究也都支持了多合一药物的安全耐受性。

全球每年约有1900万人死于心血管疾病，经历心梗或中风的人数更是接近4000万。有效的预防至关重要。“这些结果的意义是巨大的，多合一药物的广泛使用每年可以避免500万-1000万人中风、心梗或死于这些疾病。”荟萃分析的首席研究员，麦克马斯特大学（McMaster University）Salim Yusuf教授指出。


QUARTET试验：启动降压治疗，超低剂量四合一药物优于单药

在高血压治疗中，往往会从单药开始，如控制不佳再考虑联合用药或换药，但实际情况下，受到包括依从性在内的种种因素影响，血压控制率并不理想。数据显示，全球约80%的高血压患者血压控制不达标。

QUARTET试验由悉尼大学（University of Sydney）团队领衔，据论文介绍，这是首次通过大规模随机对照临床试验证明，相较于普通单药启动治疗，在早期就应用超低剂量四合一药物，是更有效的血压策略。



截图来源：The Lancet


这项研究共纳入了591例未经治疗或接受单药治疗的高血压成人。这些患者平均59岁，60%为男性；82%为白种人，12%为亚裔，在加入研究前平均血压141/85 mmHg。

患者1:1随机分组接受超低剂量四合一药物（含厄贝沙坦37.5 mg、氨氯地平1.25 mg、吲达帕胺0.625 mg和比索洛尔2.5 mg），或单药疗法（厄贝沙坦150 mg）。如果血压不达标（＞140/90 mmHg），则两组患者都可以再加用药物，从5 mg氨氯地平开始逐渐调整。

在12周时，四合一药物组15%加用了降压药，对照组需要加药的则多达40%。四合一药物组血压控制更好，平均收缩压比对照组低6.9 mmHg，血压达标几率也高30%（达标率为76% vs 58%）。



▲在研究12周，四合一药物组患者平均收缩压更低（蓝线）（图片来源：参考资料[1]）

在继续参与研究的417例患者中，对照组更频繁进行加用药物调整。然而，在研究治疗一年时，四合一药物治疗的优势仍然明显，平均收缩压比对照组低6.9 mmHg，血压控制几率高32%。

“上述血压差异意味着，四合一药物组的心梗和中风风险有望降低约20%。”研究作者，新南威尔士大学（UNSW）Emily Atkin博士补充指出，“参与这项试验的临床中心都具有高水平的专科护理和充分的降压药供应，在治疗水平不高的环境中，四合一药物带来的好处还会大得多。”

四合一药物总体来说也保持了安全耐受性，但与对照组相比没有提高。所有用药12周的患者中，四合一药物组发生了7例（3%，位置性眩晕、气短、非心源性胸痛、强直性阵挛发作、踝关节骨折、胆囊炎和偏头痛）严重不良事件，对照组发生了3例（1%，非心源性胸痛、肺炎和心梗）。两组因不良事件相关的治疗退出率没有显著差异（4.0% vs 2.4%）。

这些发现表明，对于大多数患者而言，单片药物、四种成分分别以1/4剂量的组合，可以快速、安全地实现持续的血压控制。

当然，在应用于实践前，还有一些问题需要解答。通讯作者，悉尼大学Clara K Chow教授指出了两大挑战：其一是超低剂量四合一药物能否减少副作用，其二是需要进一步将四合一药物与两种降压药联用策略相比。但整体而言，“一种简单有效的四合一药物策略有可能影响全世界人们的生活。”


近2万人数据：不同血压、血脂、血糖，多合一药物都更好

第二项研究则是对“多合一药物”三项大型试验的荟萃分析，共纳入了18162例既往没有心血管疾病的患者。受试者覆盖了全球26个国家/地区和每个可居住大陆。



截图来源：The Lancet



这些患者平均63岁，49.8%为女性，在研究开始前，他们的10年心血管疾病风险预计为17.7%。试验中的多合一药物包含了至少两种降压药、一种他汀类药物，含或不含阿司匹林，对照治疗策略为安慰剂或常规治疗。

结果显示，在中位时间长达5年的随访期间，多合一药物组有276例（3.0%）患者发生心血管原因死亡、心梗、中风或动脉血运重建复合事件，而对照组有445例（4.9%）。多合一药物将上述心血管事件综合风险降低38%，其中，心梗风险降低48%，血运重建风险降低46%，中风风险降低41%，心血管原因死亡风险降低35%。

成分中含有阿司匹林的多合一药物预防效果更好，综合风险降低47%，将心梗风险降低53%，中风风险降低了51%，心血管原因死亡风险降低49%。



▲多合一药物组（红线）的心血管死亡、心梗、中风或血运重建综合风险更低；其中，含阿司匹林成分的多合一药物预防效果更好（中图 vs 下图）（图片来源：参考资料[2]）

无论患者的血脂和血压水平如何，是否存在糖尿病，是否吸烟或肥胖，多合一药物的治疗获益都是一致的。另外，老年人获益可能更大。

在安全性方面，消化道出血并不常见，服用含阿司匹林多合一药物的患者中，发生率略高于对照组（0.4% vs 0.2%），但统计学差异不显著。出血性中风（0.2% vs 0.3%）、致命性出血（<0.1% vs 0.1%）和消化性溃疡（0.7% vs 0.8%）的发生率较低，在多合一药物组和对照组之间没有显著差异。多合一药物组的头晕更常见（11.7% vs 9.2%）。

基于这些数据，论文指出，鉴于其低成本和广泛适用性，多合一药物应成为减少全球心血管疾病过早死亡的重要策略。


富有吸引力的预防选择，有望改变临床实践

在《柳叶刀》同期刊发的评论文章中，剑桥大学（University of Cambridge）Jonathan Mant教授和牛津大学（University of Oxford）Richard McManus教授指出，在不少地区，许多有用药指征甚至已经出现心血管疾病的人都没有好好吃药，这表明用药策略要尽可能的简单。而在另一些地区，根据风险因素来调整药物，在实际临床环境中也可能会导致治疗不足，多合一药物与精确调准用药相比具有成本效益。

因此，“多合一药物是减少心血管疾病的富有吸引力的选择，这无需根据风险因素水平来决定单种降压或降脂疗法。”

两位全科医学专家表示，“尽管多合一药物策略可能不符合精准医学的理念，但现在有大量证据表明，这种方法可有效减少心血管疾病。应当考虑将这一证据基础纳入指南。”

值得注意的是，多合一药物的成分通常都是经典老药，因此，通常都是低成本的。

在大量重磅证据的推进下，这类药物是否会颠覆临床实践？我们拭目以待。

参考资料

[1] Clara K Chow, et al., (2021). Initial treatment with a single pill containing quadruple combination of quarter doses of blood pressure medicines versus standard dose monotherapy in patients with hypertension (QUARTET): a phase 3, randomised, double-blind, active-controlled trial. The Lancet, DOI: 10.1016/S0140-6736(21)01922-X

[2] Philip Joseph, et al., (2021). Fixed-dose combination therapies with and without aspirin for primary prevention of cardiovascular disease: an individual participant data meta-analysis. The Lancet, DOI: 10.1016/S0140-6736(21)01827-4

[3] Jonathan Mant, Richard McManus. Polypills with or without aspirin for primary prevention of cardiovascular disease. The Lancet, DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)01913-9

[4] 4 in 1 blood pressure pill: Safe and much more effective than usual hypertension treatment. Retrieved September 1, 2021, from https://www.eurekalert.org/news-releases/926701

[5] Combo therapy cuts risk of heart attacks and strokes in half. Retrieved September 1, 2021, from https://www.eurekalert.org/news-releases/926661

[6] Polypills Ready for Prime Time in Large Swaths of People, Researchers Say. Retrieved September 1, 2021, from https://www.medpagetoday.com/meetingcoverage/esc/94267

https://www.thelancet.com/journa ... 21)01827-4/fulltext

https://www.thelancet.com/journa ... 21)01922-X/fulltext

https://www.linkresearcher.com/t ... 7-96b3-651c9a6164de



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