自然：新冠对肺的损害那么持久严重 巨噬T胞炎正反馈抑炎治

邓文龙

《自然》详解：为何新冠对肺的损害那么持久、那么严重？

被感染的巨噬细胞，会释放T细胞趋化因子，吸引大量T细胞进入肺部，而这些T细胞产生的干扰素（IFNγ），又会诱导肺泡巨噬细胞释放更多的炎性细胞因子，促进T细胞活化，形成了一个“愈演愈烈”的正反馈。   抑制这些免疫细胞的炎症反应，治疗因新冠肺炎而住院的感染者。  巨噬T胞炎正反馈抑炎治

学术经纬

2021/01/13

药明康德内容团队



“对抗新冠疫情，最好的方法是拥有始终能起效的疫苗，令人鼓舞的是，我们已经有了几种紧急获批的疫苗。还有一种对抗新冠的方式，就是降低感染后的疾病严重程度，让它变得很轻微。” 美国西北大学（Northwestern University）医学院呼吸与危重症医学科的Scott Budinger主任说。

Budinger医生和同事们注意到，新冠病毒引起的肺炎与他们多年来对付的各种肺炎很不一样。新冠肺炎的严重患者平均要在重症监护病房（ICU）中住上14天，相比之下，流感等疾病引起的严重肺炎通常是4天左右。正是由于新冠肺炎的病程持续时间长，一旦床位或医护人员不足，死亡率大大上升，甚至翻倍。



图片来源：123RF

新冠病毒在肺部引发了什么样的反应？为此，Budinger医生与百余位科研人员组成的团队展开详细分析，发现了新冠肺炎与其他类型肺炎的不同之处。21-1月11日，《自然》杂志以“加速审评”（Accelerated Article Preview）形式上线了这一研究结果。新闻稿指出，这也是人们首次将新冠病毒感染引起的肺炎与其他肺炎进行免疫机制上的详细比较。




得益于多年来对肺炎的长期关注，这支研究团队总共收集了300多例严重肺炎患者的支气管肺泡灌洗液（BALF）样本，其中88例为新冠肺炎，另外200多例是其他细菌或病毒引起的肺炎或疑似肺炎。

随后，研究人员从这些BALF样本中提取细胞，采用流式细胞术（FACS）和单细胞RNA测序，观察这些细胞表达的RNA和蛋白质，从而确认肺部的各种免疫细胞是如何造成炎症的。



药明康德内容团队制图

大量数据的高分辨率分析结果指出了一个重要现象：在新冠重症患者的肺部，通常起保护作用的巨噬细胞，也可能被新冠病毒感染，而这些细胞会加重病毒在肺部造成的损伤。

具体来说，被感染的巨噬细胞，会释放T细胞趋化因子，吸引大量T细胞进入肺部，而这些T细胞产生的干扰素（IFNγ），又会诱导肺泡巨噬细胞释放更多的炎性细胞因子，促进T细胞活化，形成了一个“愈演愈烈”的正反馈。具体过程如下图所示。




▲正常肺泡含有表达ACE2的肺泡1 型、2型细胞和肺泡巨噬细胞（TRAM），被SARS-CoV-2感染后，TRAM 表达T细胞趋化因子；T细胞识别TRAM呈递的病毒抗原并产生IFNγ，进一步激活TRAM；活化的T细胞增殖并继续产生IFNγ，导致感染的TRAM 死亡，并招募单核细胞，后者迅速分化为肺泡巨噬细胞（MoAM）；MoAM感染SARS-CoV-2，继续向 T 细胞递呈抗原并维持反馈回路（图片来源：参考资料[1]）

这一连串免疫反应意味着，新冠病毒并不会像其他引起肺炎的病原体那样迅速感染肺部的大片区域，而是会在肺部的多个小区域扎根。病毒劫持肺部的免疫细胞在肺部造成缓慢扩散，炎症持续数天甚至数周，就像野火在山林各处蔓延，不仅肺组织被破坏，还持续引起发烧、低血压，并会损伤到肾脏、大脑、心脏和其他器官。

研究人员指出，这些发现也解释了为什么同样使用呼吸机，新冠肺炎患者死亡率低于典型肺炎。在典型肺炎的情况下，肺部炎症就像剧烈燃烧的大火；相比之下，新冠引起的肺部炎症没有那么猛烈，但较长的病程与严重的并发症有关。



图片来源：123RF


基于这项研究的详细分析结果，研究人员指出，治疗严重新冠肺炎并减轻损伤的关键在于免疫细胞，尤其是巨噬细胞和T细胞。研究人员表示，西北大学医学院计划与医药公司合作，于今年初的临床试验中测试一种实验性药物，旨在抑制这些免疫细胞的炎症反应，治疗因新冠肺炎而住院的感染者。

这项研究的另一位主要负责人Benjamin Singer教授认为，新冠病毒或许会和流感病毒一样，无法被彻底消除。“我们的目标是减轻COVID-19的严重程度，让新冠病毒感染最多就和一场普通感冒差不多。”


参考资料

[1] Rogan A. Grant et al., (2021) Circuits between infected macrophages and T cells in SARS-CoV-2 pneumonia. Nature. Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-020-03148-w

[2] Why COVID-19 pneumonia lasts longer, causes more damage than typical pneumonia. Retrieved Jan. 12, 2021 from https://news.northwestern.edu/st ... -typical-pneumonia/

[3] COVID-related pneumonia is far harder to treat — here’s how NU researchers hope we can fight it. Retrieved Jan. 12, 2021, from https://chicago.suntimes.com/202 ... d-related-pneumonia

https://www.nature.com/articles/s41586-020-03148-w

https://www.linkresearcher.com/t ... 8-9646-640fdaa5b3ef

Nature：新研究揭示COVID-19比典型肺炎持续时间更长，造成更大的损害

http://news.bioon.com/article/6783114.html

https://www.nature.com/articles/s41586-020-03148-w

https://medicalxpress.com/news/2 ... longer-typical.html



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http://www.kaseisyoji.com/forum.php?mod=forumdisplay&fid=10

顾汉现

Nat Neurosci：新研究表明新冠病毒可以穿过血脑屏障进入大脑

2020-12-19 14:49

2020年12月19日讯/生物谷BIOON/---越来越多的证据表明，COVID-19患者的认知能力受到影响，如脑雾和疲乏。科学家们也发现了其中的原因。SARS-CoV-2病毒和之前的许多病毒一样，对大脑是个坏消息。

在一项新的研究中，来自美国华盛顿大学医学院等研究机构的研究人员发现SARS-CoV-2的刺突蛋白可以穿过小鼠的血脑屏障。这强有力地表明导致COVID-19的冠状状病毒SARS-CoV-2可以进入大脑。相关研究结果于2020年12月16日在线发表在Nature Neuroscience期刊上，论文标题为“The S1 protein of SARS-CoV-2 crosses the blood–brain barrier in mice”。

S1蛋白被所有的大脑区域均匀摄取，图片来自Nature Neuroscience, 2020, doi:10.1038/s41593-020-00771-8。

这种通常称为S1蛋白的刺突蛋白决定了SARS-CoV-2可以进入哪些细胞。论文通讯作者、华盛顿大学医学院医学教授William A. Banks说，通常情况下，这种病毒与它的结合蛋白做同样的事情。Banks说，像S1这样的结合蛋白通常本身就会造成损害，这是因为它们从这种病毒上脱离下来并引起炎症。他说，“S1蛋白很可能导致大脑释放细胞因子和炎症产物。”

在科学界，SARS-CoV-2感染引起的强烈炎症被称为细胞因子风暴。免疫系统看到一种病毒及其蛋白后，会过度反应以试图杀死入侵的病毒。感染者会出现脑雾、疲乏和其他认知问题。

Banks和他的团队在HIV病毒中观察到了这种反应，想看看SARS CoV-2是否也有同样的情况。

Banks说，SARS-CoV2中的S1蛋白和HIV-1中的gp 120蛋白功能相似。它们都是糖蛋白--表面上有很多糖的蛋白，可与宿主细胞上的受体结合。这两种蛋白通过抓住相对应的宿主受体，作为病毒的“手臂”和“手”发挥作用。这两者都能穿过血脑屏障，而且像gp120一样，S1蛋白很可能对脑组织有毒性。

Banks说，“这似曾相识。”他在HIV-1、gp120和血脑屏障方面做了大量的研究工作。

Banks的实验室研究阿尔茨海默病、肥胖症、糖尿病和HIV患者中的血脑屏障。但是，他们把他们的研究工作搁置起来，该实验室的15个人从4月份开启了对S1蛋白的研究。他们找来了长期合作者、俄勒冈健康与科学大学的Jacob Raber教授及其团队来合作。

这项研究可能了解释COVID-19的许多并发症。Banks说，“我们知道，当你被SARS-CoV-2感染时，你会有呼吸困难，这是因为你的肺部受到感染，但另外一个解释是这种病毒进入大脑的呼吸中枢，并在那里造成问题。”

Raber说，在他们的实验中，S1蛋白的转运速度在雄性小鼠的嗅球和肾脏中比雌性小鼠更快。这一观察结果可能与男性更容易出现更严重的COVID-19结果有关。

对于那些对这种病毒掉以轻心的人，Banks有话要说，“SARS-CoV-2病毒的许多影响可能会因为这种病毒进入大脑而加重或延续，这些影响可能会持续很长时间。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1.Elizabeth M. Rhea et al. The S1 protein of SARS-CoV-2 crosses the blood–brain barrier in mice. Nature Neuroscience, 2020, doi:10.1038/s41593-020-00771-8.

https://www.nature.com/articles/s41593-020-00771-8

2.Research strongly suggests COVID-19 virus enters the brain
https://newsroom.uw.edu/news/res ... -virus-enters-brain

https://www.medsci.cn/article/show_article.do?id=7d3c2046805b

http://news.bioon.com/article/6782223.html



武汉金银潭医院：不仅是失眠、抑郁、肺功能受损，新冠患者出院半年后还可能面临二度感染

来源：生物探索 2021-01-12 12:43

https://www.thelancet.com/journa ... 20)32656-8/fulltext

https://www.thelancet.com/action ... amp;RD=RD&rtc=0

http://news.bioon.com/article/6782950.html