Nat:三篇PIEZO1/2的论文 机械感应离子通道 电转导

邓文龙

Nature期刊在同一天发表三篇关于PIEZO1/2的论文

PIEZO1的机械感应离子通道所感知的 电转导

2019-09-19 06:47

2019年9月19日讯/生物谷BIOON/---我们的身体能够感知多种机械刺激，我们的触觉能够有效区分微风吹过皮肤的感觉和引发疼痛的按压感。Piezo1和Piezo2离子通道能够通过允许正离子在细胞膜表面流动来响应细胞膜上的力，从而介导动物机体中多种机械刺激过程。这种机械性的电转导由感觉神经元中的Piezo2以及非神经元中的Piezo1所介导，其能对诸如剪切力和渗透力等驱动力作出反应。

图片来自Nature, doi:10.1038/s41586-019-1505-8。

Piezo离子通道由三个相同的Piezo蛋白所组成，每个蛋白都含有2500个氨基酸残基，解析如此庞大的结构并找到每个原子的位置是一项非常大的挑战，尽管如此，在过去几年里，人们已经在近原子分辨率下描述了Piezo1的部分结构。

此外，包括巨噬细胞和单核细胞在内的免疫系统骨髓细胞会暴露于一系列物理压力中，比如当其离开血管进入组织后就会遭遇这些物理压力，机械力的周期会发生在诸如肺部等器官中，在呼吸过程中这些组织就会被压缩，这些力量本身也会在疾病状态下发生改变。

近期，Nature期刊在同一天发表三篇关于Piezo2和Piezo1的论文，其中的第一篇论文涉及解析Piezo2的三维结构，第二篇涉及解析Piezo1的三维结构，第三篇论文阐明巨噬细胞和单核细胞能对机械线索产生反应，而这些反应是通过位于细胞表面的称之为PIEZO1的机械感应离子通道所感知的。

在第一项发表在Nature期刊上的研究中，Wang等人进一步研究了Piezo2的近原子分辨率结构，并解析了38个跨膜螺旋，这是单颗粒低温电子显微镜（cryo-EM）“分辨率革命”的又一成就，cryo-EM能通过分析数千个单个蛋白的分子图像来获得分子结构，这些蛋白分子能被随机冻结在一层薄薄的非晶冰中。实践证明，cryo-EM能够解析大型膜蛋白（比如离子通道）的结构，而利用X射线晶体学技术无法直接或许这些膜蛋白的结构。

Wang等人利用此前报道的Piezo1的结构作为Piezo2的模型，由此所产生的Piezo2的巨大结构或许就是多个实验室多年研究的结晶。这些研究结果表明，Piezo通道有四个关键特征，研究者给予这些特征进行了描述，即螺旋桨（propeller），帽（cap），孔（pore）和纳米碗（nano-bowl）（有时也称为圆顶）；螺旋桨结构有三个叶片，每个叶片都由一个组成蛋白质组成，其围绕中心均匀分布，每个叶片的长度为200埃分辨率，而且每个叶片包含36个α螺旋，其拥有穿过脂质双层的正确长度，并能疏水性地嵌入其中。因此，螺旋串可能会在膜上来回“编织”，三个类似弹簧的刀片结构共同限定了约600平方纳米的膜区域，其能用于膜拉伸传感器的声音布置。

帽结构则位于孔外较大的细胞外结构域中，其类似于参与其它三聚体离子通道的门控相关的帽状结构，孔区域由6个α螺旋组成，其拥有允许正离子通过的内表面电荷，Piezo1和Piezo2的孔隙能在被解析的结构中夹紧，Piezo1中有一个收缩部位，而Piezo2中则有两个收缩部位。

在第二项发表在Nature期刊上的研究中，Lin等人对脂质囊泡中的Piezo1进行了研究，这非常重要，因为此前报道的Piezo结构是在洗涤剂的聚集体中获得的，而并非在脂质中，所以人们并不清楚Piezos如何坐落到脂质双层中并与之相互作用。Lin等人指出，Piezo1确实会将囊泡折叠成为非球形结构。此外，Lin等人使用原子力显微镜（AFM）探针对Piezo通道施加外力，结果发现，碗状结构在生物压力下发生了可逆的变平效应。

值得注意的是，AFM垂直于对膜所施加的力量，而并不是横向穿越膜，但实验结果仍然证实了碗状结构在适当外力下的弹性，然而，该实验并未解决是否生物性的刺激能够直接拉伸细胞膜或通过辅助的蛋白来发挥作用。同样研究者也并不清楚碗状结构的扁平化如何打开孔状结构，细胞外帽结构或许对于孔状结构的开启非常重要，正如Wang等人所说的那样，消除大部分突变能够使得通道对膜的变形不再敏感，然而，当大部分蛋白被剔除时，或许就有许多方法能够解释蛋白功能的丧失了。

在第三项发表在Nature期刊上的研究中，Solis等人通过研究揭示，小鼠肺部产生的机械线索或能被免疫细胞所感知，而且其是对于免疫反应最重要的调节因素，此外，巨噬细胞和单核细胞能对机械线索产生的反应是通过位于细胞表面的称之为PIEZO1的机械感应离子通道所感知的。

为了理解骨髓细胞暴露于机械力是否能够直接调节免疫细胞的功能，Solis等人培育出骨髓细胞缺少PIEZO1的基因工程小鼠，利用体外系统，他们让小鼠机体的免疫系统处于压力改变的循环中，这样就能够模拟肺部遭遇的损伤，称之为周期性静水压力（cyclical hydrostatic pressure）。他们随后比较了野生型和缺失PIEZO1的巨噬细胞和和单核细胞，结果表明在依赖于PIEZO1的野生型细胞中，周期性静水压力能诱导促炎性基因表达谱，包括受到转录因子HIF1α控制的基因，其中HIF1α是基因表达的关键调节因子，也是是髓系细胞维持功能和生存所必需的。更有意思的是，这种促炎性基因表达并不会受压力大小的影响。

为了理解驱动这种转录反应的分子机制，Solis等人对缺失HIF1α的巨噬细胞进行了研究，他们发现，细胞无法应对周期性静水压力导致的促炎性基因表达反应。在体外系统中，让野生型细胞遭受这类压力会驱动钙离子通过PIEZO1通道流入细胞，从而导致HIF1α积累，PIEZO1所介导的HIF1α水平增加需要产生内皮素1。内皮素1能够在一种稳定细胞中HIF1α的信号通路起作用。内皮素1能被细胞分泌，并通过结合在细胞表面上的受体或附近细胞上的受体来发挥作用。

为了检测PIEZO1介导的信号在宿主防御中扮演的关键角色，Solis等人利用被铜绿假单胞菌感染引起肺炎的小鼠模型进行研究，与野生型小鼠相比，骨髓细胞中缺少PIEZO1的小鼠肺部组织中中性粒细胞的水平较低，而且肺部组织中促炎性免疫信号分子的水平较低，比如内皮素1；同时这类小鼠机体中CXCL2的水平也较低，CXCL2能够吸引中性粒细胞；相比野生型小鼠而言，这类小鼠肺部中的细菌水平更高，而且扩散到肝脏中的细菌水平也较高。

如果在肺泡的巨噬细胞中剔除PIEZO1，或在树突细胞中剔除这种离子通道的话，小鼠机体中内皮素1的产生并不会受到影响；然而，剔除单核细胞则会导致内皮素1的水平下降，这就提示这类细胞或许是内皮素1的来源。Solis等人证实，PIEZO1依赖性的内皮素1产生在机体抵御感染的防御上扮演着非常关键的角色，与未注射内皮素1的小鼠相比，给缺少PIEZO1的小鼠机体的骨髓细胞注射内皮素1能够降低有害细菌的负担。这些研究结果与对另外一种模型的研究结果一致，即PIEZO1所介导的肺部组织单核细胞的机械感应激活这些细胞产生内皮素1，从而促进HIF1α水平上升和促炎性基因表达，从而招募中性粒细胞来帮助抵抗有害细菌入侵。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1.Li Wang et al. Structure and mechanogating of the mammalian tactile channel PIEZO2. Nature, doi:10.1038/s41586-019-1505-8.
https://www.nature.com/articles/s41586-019-1505-8

2.Yi-Chih Lin et al. Force-induced conformational changes in PIEZO1. Nature, doi:10.1038/s41586-019-1499-2.
https://www.nature.com/articles/s41586-019-1499-2

3.Angel G. Solis et al. Mechanosensation of cyclical force by PIEZO1 is essential for innate immunity. Nature, doi:10.1038/s41586-019-1485-8.
https://www.nature.com/articles/s41586-019-1485-8

http://news.bioon.com/article/6743924.html



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