两篇Cell揭示肺癌转移新机制 抗氧化剂VA、C或E

邓文龙

背靠背两篇Cell揭示肺癌转移新机制

癌细胞可以从饮食中获得抗氧化剂，如维生素A、C或E，或者合成它们自己的抗氧化剂。在大约三分之一的肺癌病例中，肿瘤细胞具有与NRF2和KEAP1基因相关的特殊突变，这些突变使它们能够开始产生自己的抗氧化剂

2019-07-04 07:57

2019年7月4日讯 /生物谷BIOON /——瑞典和美国的研究人员在两项独立研究中报告说，肺癌细胞通过激活一种名为BACH1的蛋白质增加糖的摄取和使用，利用内源性或饮食中的抗氧化剂在体内扩散。这些发表在著名科学杂志《Cell》上的研究为新的肺癌治疗策略铺平了道路。

众所周知，癌细胞由于其特殊的代谢作用，会受到由自由基引起的氧化应激的影响。癌细胞的特征是高摄取和高利用葡萄糖，这是控制癌细胞分裂和转移能力的众多因素之一。通过对小鼠和人体组织的研究，两个独立的研究小组现在已经揭示了当癌细胞转移到身体其他部位时，这些环境是如何相互作用的。

图片来源：Cell

当癌细胞减少氧化应激时，这个过程就开始了。氧化应激可以通过两种方式之一发生：癌细胞可以从饮食中获得抗氧化剂，如维生素A、C或E，或者合成它们自己的抗氧化剂。在大约三分之一的肺癌病例中，肿瘤细胞具有与NRF2和KEAP1基因相关的特殊突变，这些突变使它们能够开始产生自己的抗氧化剂。

当氧化应激消退时，新发现的基本过程就发生了： BACH1蛋白稳定下来，并在癌细胞中积累。这种蛋白质在癌细胞中按下几个启动按钮，从而刺激癌细胞的转移机制，包括一个命令癌细胞将葡萄糖代谢为细胞燃料和乳酸，并从血液中储存葡萄糖的机制。葡萄糖的使用速率越高，癌细胞扩散的能力就越强。

"然而，没有证据表明血液中的葡萄糖含量与此有关；相反，肿瘤细胞利用葡萄糖的能力对加速转移至关重要。"领导了这项研究的瑞典卡罗林斯卡学院生物科学与营养学系教授Martin Bergo说道。

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因。肺癌最致命的方面是转移。"我们现在有关于肺癌转移的重要新信息，这使我们有可能开发新的治疗方法，比如基于抑制BACH1的方法，"Bergo教授说。"在目前的研究中，我们发现抗氧化剂引起的侵袭性转移可以通过阻止BACH1的产生或使用抑制糖分解的药物来阻止。我们的美国同事证明，抑制另一种与BACH1相关的酶血红素加氧酶也可以抑制转移过程。"

图片来源：Cell

Bergo教授和他的瑞典同事先前已经证明，抗氧化剂，如膳食补充剂中的维生素E，可以加速肿瘤的生长。当2014年首次有研究表明这一点时，他们引起了媒体的广泛关注，并引发了激烈的争论，因为人们普遍认为抗氧化剂补充剂对治疗癌症有好处。研究人员现在所做的是解释抗氧化剂是如何加速疾病的进程的。

"这是我们取得的最令人兴奋的发现之一，"哥德堡大学(University of Gothenburg)临床科学系助理教授、共同通讯作者Volkan Sayin表示。"我们的研究结果也为所谓的Warburg效应如何被激活提供了一个新的解释。Warburg效应描述了癌细胞在正常有氧条件下如何吸收糖并将其转化为能量和乳酸。由于这是癌症最著名的特征之一，我们的研究结果为肿瘤学之谜提供了一个至关重要的新发现。"

瑞典的研究是在卡罗林斯卡学院和哥德堡大学进行的，而美国的研究是在纽约大学进行的。这项研究和预览评论发表在《Cell》杂志上。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Martin O. Bergo et al. BACH1 Stabilization by Antioxidants Stimulates Lung Cancer Metastasis.Cell， DOI： 10.1016/j.cell.2019.06.005
https://www.cell.com/cell/fullte ... 36%3Fshowall%3Dtrue

Michele Pagano et al. Nrf2 Activation Promotes Lung Cancer Metastasis by Inhibiting the Degradation of Bach1， Cell， online 27 June 2019， DOI： 10.1016/j.cell.2019.06.003
https://www.cell.com/cell/fullte ... 12%3Fshowall%3Dtrue

M. Celeste Simon et al. BACH1 Orchestrates Lung Cancer Metastasis. Cell， online 27 June 2019， DOI： 10.1016/j.cell.2019.06.020
https://www.cell.com/cell/fullte ... 3X%3Fshowall%3Dtrue

http://news.bioon.com/article/6740677.html



抗氧化剂-百度百科:

https://baike.baidu.com/item/%E6%8A%97%E6%B0%A7%E5%8C%96%E5%89%82

抗氧化剂-A医学百科：

http://www.a-hospital.com/w/%E6%8A%97%E6%B0%A7%E5%8C%96%E5%89%82

抗氧化剂：
乙酰-L-肉碱（ALCAR） · 硫辛酸（ALA） · 抗坏血酸（维生素C） · 类胡萝卜素（维生素A） · 姜黄素 · 依达拉奉 · 黄酮类化合物（槲皮素、山奈酚、儿茶素与EGCG等） · 没食子酸 · 谷胱甘肽 · 羟基酪醇 · L-肉碱 · 拉多替吉 · 褪黑素 · N-乙酰半胱氨酸 （NAC） · N-乙酰血清素 （NAS） · 橄榄油刺激醛 · 橄榄苦苷 · 雷沙吉兰 · 白藜芦醇 · 司来吉兰 · 硒 · 生育酚（维生素E） · 生育三烯酸（维生素E） · 酪醇 · 泛醌（辅酶Q） · 尿酸



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邓文龙

Cell：意外！太多维生素E等抗氧化剂反而会导致肺癌转移

氧化应激防御和迁移进化到重叠的状态，使局部面临极端压力的细胞能够迁移到更好的地方

2019-07-03 09:29

2019年7月3日讯 /生物谷BIOON /——一项新的研究解释了为什么肺癌在某些基因发生变化的患者中传播得更快，并表明长期以来被认为是预防措施的维生素E可能会导致同样的传播。

由纽约大学医学院(NYU School of Medicine)和珀尔马特癌症中心(Perlmutter Cancer Center)的研究人员领导、在小鼠和人类组织中进行的实验揭示了BACH1蛋白与癌细胞迁移和组织侵袭之间的关系。

图片来源：James Heilman, MD Wikipedia

19-6月27日发表在《Cell》杂志上的这项研究结果反映了癌细胞的性质。癌细胞产生于一个地方，但经常扩散(转移)并在其他地方生根。肺癌转移是美国癌症死亡的主要原因。

大约40%的肺癌是腺癌，它是由分泌粘液的细胞形成的，并且在22%的病例中已经扩散到肺组织之外。

"我们的结果最后阐明了BACH 1信号周围的网络机制，表明一类已批准的药物可以对抗约30%的癌症扩散的患者。"高级研究作者、医学博士Michele Pagano说道，他是纽约大学医学院的生物化学和分子药理学部门的主席。

最新发表的研究围绕着突变展开，这种变化在整个DNA编码中不断发生。尽管许多细胞被淘汰，但有些细胞要么没有任何作用，导致疾病，要么作为进化的一部分帮助细胞更好地生存于不断变化的环境中。

例如，这种变化有助于肺腺癌细胞在氧化应激下存活。氧化应激是一种反应性强、破坏细胞的分子(氧化剂)作为"燃烧"燃料产生能量的副作用而产生的过程。癌细胞需要额外的燃料来支持侵略性的生长，产生更多的氧化剂，并更多地依赖于自然产生的抗氧化剂来中和它们。

沿着这些路线，过去的研究表明，大约30%的非小细胞肺癌(包括腺癌)通过获得突变而茁壮成长，这种突变使癌细胞增加了蛋白NRF2的水平，而目前已知NRF2可激活增加抗氧化能力的基因，或使以NRF2为目标的KEAP1失效。

更复杂的是，氧化应激会导致一种叫做血红素的化合物的释放。血红素以其在血红蛋白(携带氧气的红细胞色素)中的作用而闻名，它的自由形态也能增强氧化应激。细胞通过制造更多的血红素氧化酶-1 (HO1)来保护自己免受血红素驱动的氧化剂波的伤害，而血红素氧化酶-1 (HO1)可以中和血红素。

通过对缺乏Keap1基因(从而增加NRF2水平)的肺腺癌细胞进行工程改造，研究人员发现，NRF2水平过高，以及相关抗氧化剂的过量生产，会促进HO1的产生。更多的HO1活性意味着更少的活性血红素。

当研究人员发现血红素与FBOX22蛋白结合导致BACH1的分解时，这一点变得更加重要，这解释了NRF2活性的增加如何增加BACH1水平。

作者说，正常情况下，NRF2驱动的、抗氧化剂依赖的BACH1水平的增加是短暂的，只在短暂的氧化应激爆发时激活，而且可能不会上升到触发细胞通过BACH1迁移的水平。但是，新的数据表明，足够大的增长覆盖了限制BACH1水平的机制。

此外，对人类肿瘤组织的分析显示，HO1和BACH1在已扩散的人类肺癌细胞以及在晚期和分级的肺癌中均有较高的水平。有一种理论认为，氧化应激防御和迁移进化到重叠的状态，使局部面临极端压力的细胞能够迁移到更好的地方。

接下来，研究小组试图探索HO1抑制剂是否可以在临床试验中用于减缓或预防肺癌的扩散。HO1抑制剂已经被FDA批准用于治疗被称为卟啉的遗传性疾病。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Michele Pagano et al. Nrf2 Activation Promotes Lung Cancer Metastasis by Inhibiting the Degradation of Bach1. Cell (2019). DOI： 10.1016/j.cell.2019.06.003

https://www.cell.com/cell/fullte ... 12%3Fshowall%3Dtrue

http://news.bioon.com/article/6740618.html