Sci:炎症性贫血的神秘面纱 巨噬细胞过激活过吞血细胞

邓文龙

Science：重大进展！揭开炎症性贫血的神秘面纱

2019-01-23 22:20

2019年1月23日/生物谷BIOON/---炎症性疾病和感染与包括贫血和血小板减少在内的血细胞减少（cytopenia）有关。这些疾病的共同点是通过识别病原体来源分子的受体来激活先天免疫系统，包括单核细胞/巨噬细胞谱系。Toll样受体（TLR）是一类病原体传感蛋白，可识别细菌和病毒配体，比如通过TLR7和TLR9识别病原体来源的核酸。TLR不仅识别病原体，导致感染清除，而且它们也与炎症和自身免疫疾病有关。单核细胞和/或巨噬细胞中的TLR信号转导如何参与与炎症和感染相关的血细胞减少尚不完全清楚。

图片来自Science, 2019, doi:10.1126/science.aao5213。

对红细胞、血小板和白细胞的吞噬可能是急性血细胞减少的主要原因。因此，在一项新的研究中，来自美国贝纳罗亚研究所和华盛顿大学的研究人员推断作为对模式识别受体（比如TLR）信号转导作出的反应，特定的吞噬细胞可能在炎性条件下产生。在体外，TLR信号转导可直接诱导巨噬细胞产生。然而，TLR诱导的巨噬细胞分化是否确定了一种不同于稳态巨噬细胞分化的特定巨噬细胞命运仍然是不清楚的。为了解决这个问题，这些研究人员进行了体外和体内研究，以便探究TLR诱导的巨噬细胞分化以及这个过程在炎症性血细胞减少中的作用。

通过在体外对经过TLR7信号转导诱导后发生分化的巨噬细胞进行转录分析，这些研究人员发现这些细胞具有与红髓巨噬细胞（red pulp macrophage, RPM）---脾脏中的稳态巨噬细胞---相类似的基因特征。通过使用TLR7驱动的炎症小鼠模型（即TLR7.1小鼠），这些研究人员发现一群噬血细胞（hemophagocyte）在细胞表面表型上与RPM不同，而且也不存在于未发炎的野生型小鼠中。因此，他们将这些细胞称为“炎性噬血细胞（inflammatory hemophagocyte, iHPC）”。iHPC与RPM都表达转录因子Spi-C，但是表现出对红细胞的更高的吞噬摄取。因此，尽管与RPM相类似，但是iHPC是一种独特的噬血细胞群体。

iHPC需要细胞内源性TLR7信号转导用于它们的产生，并通过IRF5由炎性Ly6Chi单核细胞分化而来。基于TLR7或TLR9但不基于TLR4、TLR3、IL-1β或干扰素-γ的信号转导诱导这些单核细胞出现iHPC表型，而且单核细胞的慢性耗竭导致iHPC的数量严重减少。随着年龄的增加，TLR7.1小鼠表现出渐进性严重贫血和血小板减少，但是通过单核细胞耗竭阻断iHPC分化挽救了这些炎性血细胞减少。这些研究人员接下来想要知道感染促进的贫血和血小板减少是否也涉及iHPC。利用红细胞内期的约氏疟原虫17XNL（Plasmodium yoelii 17XNL）感染小鼠（一种疟疾性贫血模型）显示MyD88和内体TLR依赖性的iHPC分化。因此，iHPC在无菌性血细胞减少和传染性血细胞减少的情形下都会发生分化。

总之，这些研究人员鉴定出一种之前未知的TLR7/9驱动的与炎症性血细胞减少相关的单核细胞分化途径。他们提出巨噬细胞激活综合征（macrophage activation syndrome, MAS）可能是由iHPC引起的，而且这些细胞也引起严重的疟疾性贫血，其中巨噬细胞激活综合征是风湿性疾病或与急性血细胞减少相关的病毒感染的一种危及生命的并发症。他们的研究提出一种治疗巨噬细胞激活综合征、重度疟疾性贫血和“炎症性贫血（anemia of inflammation）”的新途径。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Holly M. Akilesh et al. Chronic TLR7 and TLR9 signaling drives anemia via differentiation of specialized hemophagocytes. Science, 2019, doi:10.1126/science.aao5213.

http://science.sciencemag.org/content/363/6423/eaao5213

http://news.bioon.com/article/6732922.html



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邓文龙

谷歌软件译:

研究文章
慢性TLR7和TLR9信号传导通过特化血细胞的分化驱动贫血
Holly M. Akilesh1，2，马修B. Buechler1，3，Jeffrey M. Duggan1，3，威廉奥哈恩3，4，Bharati Matta 5，Xizhang Sun 2，Griffin Gessay 1，伊丽莎白惠伦6，迈克尔梅森6，Scott R. Presnell 6，基思B. ELKON 1，2，Adam Lacy-Hulbert1，3，Betsy J. Barnes5，马里昂佩珀3，杰西卡·哈默曼1，3，*
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科学  201年1月11日：
卷。363，Issue 6423，eaao5213
DOI：10.1126 / science.aao5213
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揭露炎症性贫血的代理人
传染病和自身免疫性疾病与贫血和血小板减少症有关。在风湿病和病毒感染期间可能发生称为巨噬细胞活化综合征（MAS）的严重形式的炎性血细胞减少症。Akilesh 等人。表明单核细胞通过Toll样受体7和9（TLR7和TLR9）识别自身或病原体衍生的核酸在小鼠中驱动MAS样疾病。单核细胞中的TLR7或TLR9信号传导导致这些细胞分化成炎性血细胞（iHPC），其与红髓巨噬细胞相似但不同。通过耗尽单核细胞来预防iHPC分化减轻了MAS样症状。当小鼠经历疟疾贫血模型时，也发生MyD88-和内体TLR依赖性iHPC分化。因此，iHPC可能在MAS驱动和疟疾贫血以及血小板减少症中发挥作用。

科学，这个问题p。eaao5213
结构化的摘要
介绍
炎症性疾病和感染与血细胞减少有关，包括贫血和血小板减少症。这些病症的共同点是通过识别病原体衍生分子的受体激活先天免疫系统，其包括单核细胞/巨噬细胞谱系。Toll样受体（TLR）是一类病原体传感器，其识别细菌和病毒配体，包括通过TLR7和TLR9的病原体衍生的核酸。TLR不仅识别病原体，导致感染清除，还涉及炎症和自身免疫疾病。如何通过单核细胞和/或巨噬细胞中的TLR信号参与炎症和感染相关的血细胞减少症尚不完全清楚。
基本原理
红细胞（RBC），血小板和白细胞的吞噬作用可能是急性血细胞减少的主要原因。因此，我们推断专门的吞噬细胞可以响应于模式识别受体（例如TLR）的信号传导而在炎性条件下发展。在体外，TLR信号传导可直接诱导巨噬细胞发育。然而，TLR诱导的分化是否指定了与稳态巨噬细胞分化不同的特定巨噬细胞命运尚不清楚。为了解决这个问题，我们进行了体外和体内研究，以研究TLR诱导的巨噬细胞分化以及该过程在炎性细胞减少症中的作用。
结果
通过体外TLR7信号传导分化的巨噬细胞的转录分析显示这些细胞具有与红髓巨噬细胞（RPM）相似的基因特征，即脾的稳态噬血细胞。使用TLR7驱动的炎症的小鼠模型（TLR7.1小鼠），我们发现一组噬血细胞与细胞表面表型的RPM不同，并且在未发炎的野生型小鼠中未发现。因此，我们将这些细胞称为“炎性噬血细胞”或iHPC。iHPC与RPM共享转录因子Spi-C的表达，但显示出更高的RBC吞噬摄取。因此，尽管与RPM类似，但iHPC是一种独特的噬血细胞群。

iHPC需要细胞内源性TLR7信号传导用于它们的发育，并通过IRF5从炎性Ly6C hi单核细胞中分化。通过TLR7或TLR9在这些单核细胞中发信号但不通过TLR4，TLR3，白细胞介素-1β或干扰素-γ诱导iHPC表型，并且单核细胞的慢性耗竭导致iHPC数量的严重减少。随着年龄的增长，TLR7.1小鼠表现出进行性严重贫血和血小板减少，并且通过单核细胞耗竭阻断iHPC分化，挽救了这些炎性血细胞减少症。我们接下来询问感染驱动的贫血和血小板减少症是否也涉及iHPCs。用RBC阶段感染小鼠约氏疟原虫 17XNL（一种疟疾贫血模型）显示MyD88和内体TLR依赖性iHPC分化。因此，iHPC在无菌和传染性血细胞减少的情况下有所区别。
结论
我们确定了一种先前未知的TLR7 / 9驱动的单核细胞分化途径与炎症性血细胞减少症相关。我们提出巨噬细胞激活综合征（MAS）是一种危及生命的风湿病并发症，或与急性血细胞减少症相关的病毒感染，可能是由iHPC引起的，并且这些细胞也会导致严重的疟疾性贫血。我们的研究提出了未开发的治疗MAS，严重疟疾贫血和“炎症性贫血”的途径。

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iHPC响应TLR7和TLR9信号而分化并参与炎症诱导的贫血。
（A）在释放到循环中之前，Ly6C hi单核细胞在来自造血干细胞（HSC）和常见骨髓祖细胞（CMP）的骨髓中发育。在炎症期间，包括TLR7过表达和疟原虫感染，Ly6C hi单核细胞响应于来自内体核酸感应受体TLR7和TLR9的信号通过IRF5转录因子分化成噬血细胞。这些脾iHPC吞噬RBC并表达转录因子Spi-C和细胞表面蛋白CD31和DR3。（B）iHPCs驱动炎症性贫血和血小板减少症，例如MAS和严重的疟疾贫血症。

抽象
血细胞减少症是与炎性疾病和感染相关的重要临床问题。我们显示内化红细胞的特化吞噬细胞在Toll样受体7（TLR7）驱动的炎症中发展。TLR7信号传导引起炎性噬血细胞（iHPC）的发展，其类似于脾红髓巨噬细胞，但是来自Ly6C hi单核细胞的不同群体。在具有巨噬细胞活化综合征（MAS）样疾病的TLR7过表达小鼠中，iHPC负责贫血和血小板减少症。与MAS相关的干扰素调节因子5（IRF5）参与TLR7驱动的iHPC分化。我们还在实验性疟疾贫血期间发现了iHPC，其中它们需要内体TLR和MyD88信号传导进行分化。我们的研究结果揭示了TLR7和TLR9指定单核细胞命运的机制，并鉴定了一个特殊的吞噬细胞群，这些吞噬细胞负责与炎症和感染相关的贫血和血小板减少症。

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