2018-10-12 Sci 精华 甲状控3视锥长 枝微R增根瘤菌染

邓文龙

2018年10月12日Science期刊精华

2018-10-16 23:59

2018年10月17日/生物谷BIOON/---本周又有一期新的Science期刊（2018年10月12日）发布，它有哪些精彩研究呢？让小编一一道来。

图片来自Science期刊。

1.Science：用于评估PD-1免疫检查点阻断疗法临床反应的通用生物标志物
doi:10.1126/science.aar3593

靶向程序性细胞死亡蛋白-1（programmed cell death protein-1, PD-1）轴的免疫疗法在多种癌症类型中引发持久的抗肿瘤反应。然而，不同癌症患者的临床反应各不相同，而且预测临床反应的生物标志物可能有助于鉴定出获得最大治疗益处的患者。经过临床验证的预测患者对抗PD-1单抗药物派姆单抗（pembrolizumab）作出反应的生物标志物包括特定癌症中的PD-1配体1（PD-L1）表达和与肿瘤类型无关的高微卫星不稳定性（high microsatellite instability, MSI-H）。肿瘤突变负荷（tumor mutational burden, TMB）和T细胞炎性基因表达谱（gene expression profile, GEP）是新出现的预测派姆单抗疗效的生物标志物。PD-L1和GEP都是指示T细胞炎性肿瘤微环境（TME）的炎性生物标志物，而TMB和MSI-H是由体细胞肿瘤突变产生的肿瘤抗原性的间接评价指标。然而，这两类生物标志物之间的关系尚未得到很好的描述。

在一项新的研究中，来自美国默克公司（Merck & Co.）的研究人员在来自四项KEYNOTE临床试验的300多例患有22种肿瘤类型的晚期实体瘤和黑色素瘤的患者样本中，评估了利用TMB和T细胞炎性GEP（T cell–inflamed GEP）联合预测对派姆单抗作出临床反应的潜力。为了评估TMB和GEP的单独临床应用价值和联合临床应用价值，基于事先确定的TMB和GEP截止值，患者被分为4个由生物标志物确定的临床反应组：低GEP低TMB组（GEPlo TMBlo）、低GEP高TMB组（GEPlo TMBhi）、高GEP低TMB组（GEPhi TMBlo）和高GEP高TMB组（GEPhi TMBhi）。相关研究结果发表在2018年10月12日的Science期刊上，论文标题为“Pan-tumor genomic biomarkers for PD-1 checkpoint blockade–based immunotherapy”。

这些由生物标志物确定的患者临床反应组进一步用于指导一种大型分子数据库---癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas, TCGA）（n = 6384种肿瘤样本）---中肿瘤的转录组和外显子组分析，以便鉴定可靶向的可能调节临床反应和癌症抵抗性的生物学特征模式。

TMB和GEP仅表现出适度的相关性，并且独立地预测这些KEYNOTE临床试验数据集中的患者临床反应。这些研究人员发现GEPhi TMBhi患者（37％～57％）的客观反应率（objective response rate）是最高的，GEPhi TMBlo患者（12％～35％）和GEPlo TMBhi患者（11％～42％）的客观反应率是中等的，GEPlo TMBlo患者（0～9％）的客观反应率是最低的。此外，在TMB和GEP水平较高的患者中观察到更长的无进展生存期（progression-free survival time）。当联合评估TMB和PD-L1表达时，这些结果具有可比性。在TCGA数据库中，GEP和TMB同样具有较低的相关性，这就证实了在不同癌症类型中联合使用GEP和TMB对转录组特征和基因组特征进行分类的潜力。反映TME生物学特征的特定基因表达模式显示与TMB、GEP或这两者存在着显著的相关性。特别地，基因集合富集分析鉴定了对应于GEPhi肿瘤中特定的由TMB确定的亚组的增殖、基质、骨髓和血管生物学特征。在TMBhi肿瘤中，关键性的癌症驱动基因中发生的适应症依赖性体细胞DNA改变显示出与GEP存在着强烈的负相关。

2.Science：当心！PPR病毒威胁野生动物保护
doi:10.1126/science.aav4096

在最新的一期Science期刊上，来自英国皇家兽医学院，美国野生动物保护协会、联合国粮农组织和奥地利维也纳兽医大学的一小群环保主义者发表了一篇标题为“PPR virus threatens wildlife conservation”的来信类型（Letter）文章，该文章着重关注小反刍兽疫病毒（peste des petits ruminants virus, PPR）对野生动物保护的危害。

PPR病毒导致绵羊和山羊患上一种病毒性疾病，并且对农村地区的生计、生物多样性保护以及国家和全球经济产生重要的影响。在中东和东亚的草原和山地上，野生有蹄类动物多次发生了大规模死亡事件，这引发了人们关于这种病毒影响野生动物保护的重大担忧。

2017年，三分之二以上的极度濒危的蒙古赛加羚羊（Mongolian saiga）发生大规模死亡，这是PPR病毒对野生动物带来威胁的一个戏剧性的例子。对于蒙古赛加羚羊来说，情况尤其糟糕，这是因为在不到两年的时间里，它们因传染病发生第二次大规模死亡事件，这显著地逆转了数十年的保护工作。

为了更好地了解这种病毒性疾病，SNAPP草原健康（Science for Nature and People Partnership SNAPP Steppe Health）组织正在召集各种动物健康和保护专业人员，以便测量和减轻PPR病毒等病原体对家畜/野生动物交叉区域的影响。

3.Science：意外！甲状腺激素水平竟调节人视网膜中三种视锥细胞的产生
doi:10.1126/science.aau6348

在一项新的研究中，来自美国约翰霍普金斯大学的研究人员从头开始构建出人类视网膜类器官，从而确定出让人们看到颜色的细胞是如何产生的。相关研究结果发表2018年10月12日的Science期刊上，论文标题为“Thyroid hormone signaling specifies cone subtypes in human retinal organoids”。这项研究为开发出治疗色盲和黄斑变性等眼科疾病的疗法奠定基础。它还将在实验室中构建出的这种“类器官（organoid）”作为一种在细胞水平上研究人类发育的模型。

虽然大多数视觉研究都是针对老鼠和鱼类开展的，但是这些物种都没有人类动态的白天视觉（daytime vision）和颜色视觉。为此，他们利用干细胞构建出他们所需的人类视网膜类器官。几个月后，随着这些干细胞在实验室中生长并形成完整的视网膜，Johnston团队发现检测蓝色的细胞首先产生，随后是检测红色和绿色的细胞。在这两种情形下，他们发现一种分子开关的关键是甲状腺激素的起伏。重要的是，这种激素的水平不受甲状腺控制，而是完全由视网膜本身控制，毕竟甲状腺并不存在于培养皿中。

通过了解甲状腺激素的水平如何决定这些干细胞是否变成检测蓝色的细胞以及检测红色和绿色的细胞，Johnston团队能够操纵这种结果，构建出仅能够看见蓝色的视网膜，以及仅能够看见红色和绿色的视网膜，就好像它们是完整人类眼睛的一部分。

4.Science：重磅！发现第三种迄今为止最为有效的细菌抗生素耐药性获得途径---侧向转导
doi:10.1126/science.aat5867; doi:10.1126/science.aav1723

噬菌体是感染细菌并寄生在它们内部的病毒。这些噬菌体能够通过一种称为遗传转导（genetic transduction）的过程将DNA从一个细菌转移到另一个细菌中。这被认为是细菌进化和获得抗生素耐药性和毒力因子的主要手段，其中这些毒力因子加快新的和致病性逐渐增加的菌株出现。到目前为止，人们已经知道两种遗传转导机制：普遍性转导（generalized transduction）和特异性转导（specialized transduction, 也称局限性转导）。60多年来，自从美国科学家和诺贝尔奖获得者Joshua Lederberg发现这两种机制以来，它们一直是遗传转导的唯一机制。

在一项新的研究中，来自新加坡国立大学、苏格兰格拉斯哥大学、苏格兰爱丁堡大学和西班牙埃雷拉红衣主教大学的研究人员发现了第三种遗传转导模式。这种称为侧向转导（lateral transduction，也称横向转导）的新模式似乎是迄今发现的最有效的转导手段，能够在极高的频率下将大片段细菌染色体（长几十万个碱基）在细菌之间转移。相关研究结果发表在2018年10月12日的Science期刊上，论文标题为“Genome hypermobility by lateral transduction”。论文通信作者为格拉斯哥大学的José R. Penadés和新加坡国立大学的John Chen。

当噬菌体感染细菌细胞时，它通常以两种方式之一进行繁殖：（1）溶菌周期（lytic cycle），在此期间，噬菌体繁殖并裂解细菌细胞，从而导致新的噬菌体颗粒释放；或者（2）溶原周期（lysogenic cycle），在此期间，噬菌体DNA整合到宿主基因组中并与宿主基因组一起复制。在溶原周期中，某些刺激能够触发噬菌体DNA将其自身从宿主基因组中切除下来，与蛋白一起包装成新的噬菌体颗粒，经历成熟后裂解宿主细胞。溶菌周期和溶原周期中释放出来的噬菌体随后能够感染其他的细菌并转移它们的DNA（除了噬菌体自身的DNA外，也包括来自宿主细胞的DNA）。

相比之下，在这项新的研究中，这些研究人员发现，当噬菌体在它们的生命周期后期延迟切除时，侧向转导就会发生。在这种情形下，噬菌体启动DNA复制，同时它们仍然是宿主基因组的一部分，这会导致多个整合在宿主基因组中的噬菌体基因组出现。随后DNA包装能够在一些噬菌体基因组上启动，从而导致细菌染色体DNA包装和转移到其他细菌，而其他的噬菌体基因组从宿主基因组中切除下来并导致正常的噬菌体成熟。

5.重磅！两篇Science首次发现阻断CRISPR/Cas12a的抗CRISPR蛋白
doi:10.1126/science.aau5138; doi:10.1126/science.aau5174; doi:10.1126/science.aav2440

在两项新的研究中，两个研究团队利用生物信息学方法鉴定出阻断Cas12a的抑制蛋白。尽管过去的研究已鉴定出几种阻断Cas9的抑制剂，但是这些抑制Cas12a的蛋白是迄今为止已知的首批阻断Cas12a的蛋白。相关研究结果于2018年9月6日在线发表在Science期刊上，论文标题分别为“Systematic discovery of natural CRISPR-Cas12a inhibitors”和“Discovery of widespread Type I and Type V CRISPR-Cas inhibitors”。

在第一项新的研究中，来自美国加州大学伯克利分校的研究人员利用一种全面的生物学信息学和实验筛选方法鉴定出三种阻断或减少在人细胞中进行CRISPR/Cas12a介导的基因组编辑的抑制剂。他们还发现CRISPR自我靶向和抑制剂出现率在原核生物基因组中存在广泛的关联性，这提示着一种从微生物世界中发现更多的Acr蛋白的直接途径。

在第二项新的研究中，来自美国加州大学旧金山分校、麻省总医院和哈佛医学院的研究人员发现了12个Acr基因，这些基因编码的Acr蛋白包括抑制V-A型CRISPR/Cas系统和I-C型CRISPR/Cas系统的蛋白，如AcrVA1。

值得注意的是，当在人细胞中进行测试时，AcrVA1最为有效地抑制Cas12a的一系列直向同源物，包括MbCas12a、Mb3Cas12a、AsCas12a和LbCas12a。这项研究发现的这12个Acr基因提供了有用的对CRISPR基因编辑进行控制的生物技术工具。

6.Science：揭示酵母SWR1复合物与核小体结合在一起时的三维结构
doi:10.1126/science.aat7716

作为INO80核小体重塑蛋白家族（INO80 family of nucleosome remodelers）的一个成员，酵母SWR1复合物催化H2A-H2B组蛋白二聚体与含有Htz1变体的二聚体之间的交换。与所有其他的核小体重塑蛋白不同的是，SWR1不会改变核小体的位置。Willhoft等人通过结构分析和单分子分析证实SWR1和核小体之间的相互作用让包裹在组蛋白核心（histone core）周围的DNA变得不稳定。这种由SWR1催化的DNA部分解缠绕受到三磷酸腺苷（ATP）结合的调节，但并不需要ATP水解。

7.Science：二聚化质量控制确保神经元发育和存活
doi:10.1126/science.aap8236; doi:10.1126/science.aav1391

许多后生动物蛋白形成寡聚体，这通常是由BTB结构域等模块结构域介导的。Mena等人如今描述了一种他们称之为二聚化质量控制（dimerization quality control, DQC）的质量控制途径。DQC监测并防止含有BTB结构域的蛋白发生异常二聚化。这种质量控制途径依赖于FBXL17，其中FBXL17是一种衔接蛋白（adaptor protein），可募集一种让非功能性的BTB异源二聚体发生特异性泛素化的E3连接酶，从而触发这些异源二聚体遭受降解。FBXL17可访问在非生理的非功能性复合物（指的是DQC）中的BTB异源二聚体界面上的降解信号。非洲爪蟾胚胎中的DQC丧失导致致命性的神经发育缺陷。

8.Science：构建出具有自我修复性质的聚合物材料
doi:10.1126/science.aat2975; doi:10.1126/science.aau6453

生物学提供了许多自我愈合或自我修复的途径，但是这种特性是工程材料是很难具备的。 尽管已证实某些聚合物具有自我修复性，但是它通常需要专门的单体。Urban等人证实基于甲基丙烯酸甲酯（methyl methacrylate）和丙烯酸正丁酯（n-butyl acrylate）的简单乙烯基聚合物显示出可重复的自我修复性质。这种聚合物的一个关键特征是它依赖于范德华相互作用而不是用于修复的氢键或共价键重新形成。

9.Science：miR2111调节豆科植物对根瘤菌感染的易感性
doi:10.1126/science.aat6907

豆科植物的固氮作用是由植物和细菌之间的共生关系产生的。它们一起在这些细菌存在的植物根部中形成根瘤。Tsikou等人鉴定了百脉根（Lotus japonicus）的地上枝条中产生的一种称为miR2111 的microRNA转移到这种植物的根部。在根部，miR2111转录后调节这种共生关系中的一种至为重要的抑制因子，从而让未感染的根易受共生细菌（即根瘤菌）的增殖性感染。（生物谷 Bioon.com）

http://news.bioon.com/article/6728764.html



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