Sci:Treg细胞,细胞疗法风口 调节性T细胞抑制性治自免炎阿帕糖

顾汉现

Science：Treg细胞，细胞疗法的下一个风口

调节性T细胞  抑制性细胞  调节性T细胞（Tregs）治疗自身免疫性疾病（包括1型糖尿病（T1D），类风湿性关节炎，炎症性肠病（IBD），移植物抗宿主病），以及可能发生在骨髓移植和器官移植排斥后的GvHD。同时调节性T细胞还可能用于治疗非免疫性疾病，比如阿尔茨海默病，帕金森病，心脏病和2型糖尿病等

来源：医麦客 2018-10-15 18:39

在过去的十年中，效应T细胞被设计为表达高度特异性的嵌合抗原受体（CAR）或识别肿瘤抗原的特异性T细胞受体（TCR），这些已经被证明是高效的过继细胞疗法（ACTs），因此彻底改变了某些癌症的治疗方式。

第一个CAR-T药物获批，Carl H June成为最亮眼的英雄（图中，图片来源：www.pennmedicine.org）

2017年，两种CAR-T细胞疗法被美国FDA批准用于治疗各种CD19 阳性的B细胞淋巴瘤。目前科学家们正在进行广泛的临床试验，以将治疗扩展到多种实体肿瘤。

今天在这里，我们来推测下一代非癌症疾病的免疫细胞疗法趋势

具体而言，我们重点介绍了使用调节性T细胞（Tregs）治疗自身免疫性疾病（包括1型糖尿病（T1D），类风湿性关节炎，炎症性肠病（IBD），移植物抗宿主病），以及可能发生在骨髓移植和器官移植排斥后的GvHD。同时调节性T细胞还可能用于治疗非免疫性疾病，比如阿尔茨海默病，帕金森病，心脏病和2型糖尿病等。

虽然Tregs仅占外周血淋巴细胞的1％至2％，但它们是自我耐受的主要控制者（免疫细胞可以识别外来物质并忽略自身组织，从而避免自身免疫），在组织炎症和长期免疫稳态过程中起到主要作用。

Treg细胞在免疫平衡中扮演的角色（图片来源：www.sec.gov）

在最严重的Treg缺乏症中，IPEX（免疫调节，多内分泌病，肠病，X连锁）综合征最为突出，关键Treg谱系特异性转录因子FOXP3（叉头盒P3）中的突变导致Treg缺陷，导致致命的多器官炎症和自身免疫。

重要的是，Tregs的数量和/或功能的减少与许多常见自身免疫疾病的病理学有关。实际上，在一些疾病环境中，Treg功能缺陷或Treg生长和存活因子如白细胞介素-2（IL-2）的减少，再加部组织环境中高浓度炎性细胞因子如IL-6，IL-12，IL-1的产生让Treg不稳定，从而导致不受控制的炎症和过度的组织损伤。

因此，许多正在进行的研究正在开始重新利用之前获批的药物，如Treg生长因子（例如，IL-2）和Treg稳定因子（例如，雷帕霉素），以增强Treg功能的药物，这些可以作为控制各种自身免疫疾病，GvHD和器官移植排斥反应的方法。上述这些结果强调了通过增强Treg活性直接改变病理性免疫应答的机会 ，这也是基于Treg的ACT目标。

用于治疗自身免疫疾病的第一个临床前概念验证研究是使用多克隆的调节性T细胞（Tregs）进行的，他们称为抑制性细胞，这些细胞基于包括CD4，CD25和CD62L在内的多种细胞表面标志物表达分离出来的。这些努力以及随后使用纯化的FOXP3 + Tregs的研究获得成功，促进了在多种疾病环境中进行的若干临床试验，包括器官移植排斥，GvHD，T1D和自身免疫综合征。

优化人类Treg免疫疗法的新方法（图片来源：resources.rndsystems.com）

从每个患者的外周血中纯化细胞，在CD3和CD28抗体的存在下离体生长，伴随高剂量的IL-2，可以扩增到高度富集的Treg群体，并且在充分表征后，过继转移至患者体内，这种多克隆Treg ACT已被证明在1期研究中是安全的。 其中适应症T1D的第二阶段的临床研究的初步结果预计在2019年（NCT02691247）公开。其他在GvHD适应症上的疗效努力仍在进行中（例如，NCT01795573和NCT01937468）。

此外，越来越清楚的是，诸如心血管疾病，肥胖症，2型糖尿病，肌肉与脑的退行性疾病等非免疫性疾病因炎症而恶化。在临床前研究中积累的证据表明，通过在受损组织（包括流感感染的肺，受肌肉营养不良影响的肌肉）中产生表皮生长因子受体（EGFR）配体双调蛋白，Tregs可以通过促进组织稳态和修复来平息炎症并降低这些疾病的发病率。

与多发性硬化症（MS）相关的神经脱髓鞘，高脂肪饮食诱导的肥胖，肌萎缩侧索硬化的最近一项临床试验报道，Treg ACT可能会减少疾病进展。此外，Tregs已被证明可增加骨髓移植的成功率，减少对基因治疗的免疫反应，并促进伤口愈合。

那么多克隆的Tregs最有效的地方在哪里呢？

临床前数据显示，多克隆Treg在控制某些疾病（如狼疮肾病和IBD）方面是有效的，而在T1D和MS等其他疾病中则更为有效。例如，特异性表达胰岛抗原的Treg在阻断T1D进展方面的效率比多克隆Treg有效50至100倍。由于Tregs具有偏向自身抗原的TCR谱系，我们推测Treg谱系中较大部分TCR可识别具有丰富且多样化抗原的皮肤和肠道等大组织，而不是胰岛等较小组织。

因此，较大的组织可以在多克隆群体中激活足够的Treg以实现治疗效果，而较小的组织将需要针对ACT的抗原特异性Treg细胞。

多克隆Treg的使用可通过转移大量具有广泛不确定特异性的Tregs来潜在地抑制针对肿瘤和感染性疾病的保护性免疫。因此，开发抗原特异性Treg疗法可能会提供更有效和更安全的替代疗法。

重要的是，在多个临床前模型中，离体选择的对有限组织抗原或甚至单个抗原具有特异性的Treg可以介导不同特异性的效应T细胞的局部显性旁观者抑制。这种富集靶组织特异性Tregs的概念已经被转化为早期临床试验。

从器官移植受体中分离出Tregs，并用供体器官来源的抗原呈递细胞（APC）刺激，以选择性地扩增供体特异性Treg。这些特异性Treg细胞在人源化小鼠移植模型中验证发现比多克隆Treg更有效抑制器官排斥。这些同种异体抗原反应性Treg正在进行测试以防止在若干临床试验中的排斥反应，其目的是减少甚至完全撤掉免疫抑制药物（例如，NCT 02474199）。

对移植抗原以外的组织抗原 应用选择性扩增方法更具挑战性

这是因为同种抗原反应性Treg的频率高达10％，而组织抗原特异性Treg的频率低几个数量级。此外，体外反复刺激Tregs可使Tregs不稳定并导致非Tregs的生长。工程化抗原特异性受体（CAR和TCR）的表达是癌症免疫疗法中的成功策略，提供了实现治疗性Treg的抗原特异性的解决方案。

在供体组织上对人白细胞抗原A2具有反应性的同种异体抗原特异性CAR可以预防人源化小鼠模型中的同种异体移植排斥反应。

类似地，表达对自身抗原（例如血友病中的因子IX，MS中的髓鞘少突胶质细胞糖蛋白以及T1D中的胰岛特异性抗原）特异性转基因TCR的工程化Tregs细胞，在临床前模型中显示出增强的功效。

此外，已经开发出新的方法，使Tregs能够“分化”以选择性地控制由T细胞亚群介导的疾病，包括T辅助细胞1（TH1）样Tregs治疗T1D和器官移植排斥，TH2样Tregs治疗哮喘和过敏，和TH17样的Tregs治疗MS。抗原受体基因工程技术与分化方法的组合将Tregs引导至疾病活动的特定位置或将获得更稳健和有效的治疗效果。

在这方面Tregs的两个特征值得强调

首先，与必须直接与靶细胞结合的杀死癌细胞的T细胞不同，在许多情况下，不需要治疗性Treg直接接触效应T细胞以抑制功能。 Treg介导的免疫抑制和耐受通常通过改变引流淋巴结和受影响组织中的局部组织微环境而发生。


治疗性Treg作用的部位：在发生原发性免疫的淋巴结中，Tregs可以关闭致病性T细胞的增殖和分化。 在发炎的组织中，Tregs可以改变效应T细胞的扩增和活化，细胞因子的产生，先天免疫细胞的活化，炎症细胞的化学吸收以及表位扩散。

Tregs的免疫调节取决于通常提供抗原的APC参与。一旦被诱导，这些由可溶性介质和细胞表面受体介导的抑制活性正在以旁分泌的方式影响附近的所有细胞和组织。因此，可以使用工程化CAR和TCR将Tregs引导至靶组织中的任何细胞以实现局部免疫抑制。

其次，Tregs可以介导“传染性耐受性”。Tregs不仅可以抑制炎症，还可以创造有利于其他免疫抑制群体出现的组织微环境，这些免疫抑制群体包括具有额外特异性的Tregs，骨髓衍生的抑制细胞以及其他抑制性T细胞亚群（例如1型调节性Tr1细胞）。通过这种耐受性的传染性传播，治疗性Treg的作用被扩增和生命延长，即使过继转移的Treg细胞不能无限期存活。

具有活体药物的所有优点，可以运输到目标组织，自动执行针对组织微环境的治疗行动，根据治疗需求扩大或缩小数量，并持续长期持续恢复，这是一个固有的挑战。

Treg细胞疗法是为了确保其谱系稳定性并防止抗原特异性Treg转变为能够造成组织损伤的效应T细胞。通过设计Treg细胞包括自杀基因，分泌自分泌IL-2，缺失促炎细胞因子的受体和稳定FOXP3表达的调节机制，可以减轻这种风险。

同样重要的是认识到单独的Treg ACT可能不足以诱导耐受性，因为在许多情况下，预先存在的效应T细胞可能难以控制或可能数量上超过治疗性Treg。如果要达到持久性的缓解作用，可能需要在施用抗原特异性Treg之前联合使用减少效应物与炎症的药物，或者可能通过遗传工程改造Tregs以减少炎症，损害效应T细胞和促进耐受。

ACT的挑战之一涉及与个性化治疗相关的成本和技术难度

通过开发用于现成的通用T细胞，ACT在癌症治疗中正在应对这一挑战。使用基因编辑方法，通过删除多态性的人白细胞抗原来修饰异体T细胞，以保护细胞免受宿主免疫系统的破坏，并消除其内源性TCR以防止非特异性活性。

未来几年对于确定Treg ACT的功效和实用性至关重要。然而如果癌细胞治疗方法的爆发有任何迹象，我们相信Tregs将成为抗炎和致耐受性疗法发展的下一个热门风向标，也是未来投资者值得关注的领域。（生物谷Bioon.com）

参考出处：
http://science.sciencemag.org/content/362/6411/154.full



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