2018年6月22日Science期刊精华 GABA 遗传重叠 突触 左右旋

邓文龙

2018年6月22日Science期刊精华

2018-06-30 14:07

2018年6月30日/生物谷BIOON/---本周又有一期新的Science期刊（2018年6月22日）发布，它有哪些精彩研究呢？让小编一一道来。

图片来自Science期刊。

1.Science：利用磷酸化蛋白质组学阐明阿片类药物在大脑中激活的信号通路
doi:10.1126/science.aao4927

阿片类药物是作用于大脑中的强效止痛药，但它们具有一系列有害的副作用，包括成瘾。在一项新的研究中，来自德国马克斯-普朗克生物化学研究所（MPIB）；奥地利因斯布鲁克医科大学、因斯布鲁克大学；美国天普大学和丹麦哥本哈根大学的研究人员开发出一种工具，从而能够更加深入地认识大脑对阿片类药物作出的反应。他们利用质谱法确定了大脑的五个不同区域中的蛋白磷酸化---蛋白的分子开关---模式发生的变化，并将它们对应到阿片类药物的期望的和不希望的治疗效果。这些结果将为鉴定新的药物靶点和设计一类副作用较少的新型止痛药提供方法。相关研究结果发表在2018年6月22日的Science期刊上，论文标题为“In vivo brain GPCR signaling elucidated by phosphoproteomics”。

马克斯-普朗克生物化学研究所主任Matthias Mann及其团队利用质谱法（一种确定样品中蛋白的身份和数量的方法）描述了许多器官样品中成千种蛋白的磷酸化模式，为此，他们发明了一个术语，即磷酸化蛋白质组学（phosphoproteomics）。

为了理解阿片类药物如何起作用，人们必须了解它们对大脑的影响。论文第一作者Jeffrey Liu说，“利用磷酸化蛋白质组学，我们一次能够分析50000多个磷酸化位点，并获取大脑样品中所有有活性的信号通路图谱。我们发现在接触阿片类药物后1000多种信号通路发生变化，这显示出这些药物对大脑中的信号通路的全局影响。”之前的方法不能大规模地捕获蛋白磷酸化，并且遗漏了许多重要的已开启或关闭的信号通路。

Liu说，“在我们的研究中，我们研究了大脑中负责导致阿片类药物发挥止痛等效果的信号通路激活。相反之下，其他信号通路的平行激活会导致不良副作用。”

2.Science：多种精神疾病之间存在相同的基因变异
doi:10.1126/science.aap8757

诸如精神分裂症和躁郁症之类的精神疾病（psychiatric disorder，也译作精神障碍）经常在家人中发生。在一项新的研究中，来自美国、英国、德国、法国、中国和日本等36个国家的研究人员在远远超过之前针对这个主题的研究的规模上探究了这些精神疾病与大脑中的其他疾病之间的遗传关联性。他们确定精神疾病有许多相同的遗传变异，而诸如帕金森病和阿尔茨海默病之类的神经疾病（neurological disorder，也译作神经障碍）似乎存在着更加明显的差异。这项研究对遗传变异与脑部疾病之间的关系进行了迄今为止最为广泛的探究。这些结果表明不同的精神疾病之间可能在分子水平上具有重要的相似性，而当前的诊断类别并没有反映出这一点。相关研究结果发表在2018年6月22日的Science期刊上，论文标题为“Analysis of shared heritability in common disorders of the brain”。

为了研究这些脑部疾病之间的生物学重叠，这些研究人员必须依赖于遗传学手段。就当前的这项研究而言，他们将他们的数据汇集在一起来检查25种精神疾病和神经疾病的遗传模式。由于每种遗传变异仅对发生某种疾病的风险贡献很小的百分比，因此开展这种分析就需要大量样本以便从噪音中分离出可靠的信号。

这些研究人员对265218名患者和784643名对照者进行了全基因组关联研究（GWAS）来测量这些疾病的遗传重叠程度。他们还从1191588个人中检查了脑部疾病与17种身体或认知指标（如受教育年数）之间的关系。这种数据集最终包括他们能够确定出的研究常见脑部疾病的具有足够样本量的所有GWAS联盟。

最终结果表明在不同类型的精神疾病---尤其是注意缺陷多动性障碍（ADHD）、躁郁症、重度抑郁症和精神分裂症---之间存在广泛的遗传重叠。这些数据还显示神经性厌食症和强迫症（OCD）之间以及OCD和图雷特综合症（Tourette syndrome）之间存在强烈的遗传重叠。相反，诸如帕金森病和多发性硬化症等神经疾病似乎彼此之间以及与除偏头痛之外的精神疾病之间存在着明显的不同，其中偏头痛与ADHD、重度抑郁症和图雷特综合症存在着遗传关联性。

3.Science：揭示对酒精成瘾的分子机制
doi:10.1126/science.aao1157; doi:10.1126/science.aau0668

在一项新的研究中，来自美国和瑞典的研究人员将大脑中的分子变化与成瘾中至为重要的行为（比如选择药物而不是替代性的奖励）关联在一起。他们开发出一种方法，让大鼠学习通过按压杠杆来获得酒精溶液。为了更好地捕捉成瘾如何让个体选择酒精而不是其他的奖励，这些研究人员给大鼠提供替代酒精的糖水。当这些大鼠能够在酒精和糖水之间进行选择时，它们中的大多数都停止为了获得酒精所付出的努力，而是选择了糖水。但是有15％的大鼠继续选择酒精，即便当它们能够获得另外一种奖励时，也是如此。这个比例与对酒精成瘾的人所占的比例相类似。相关研究结果发表在2018年6月22日的Science期刊上，论文标题为“A molecular mechanism for choosing alcohol over an alternative reward”。

为了研究大鼠中类似成瘾的行为背后的机制，这些研究人员测量了大脑五个区域中数百个基因的表达。他们发现的最大差异存在于杏仁核中，其中杏仁核在情感反应中起着重要的作用。在那些选择酒精而不是糖水的大鼠中，特别地，一个基因的表达水平低得多。这个基因的表达产物是GAT-3蛋白。GAT-3是一种转运蛋白，有助于维持神经细胞周围的低水平抑制性信号物质---γ-氨基丁酸（GABA）。这一发现与之前的研究---当大鼠产生酒精依赖性时，这些之前的研究鉴定出杏仁核中的GABA 信号发生变化---一致。

最终，像这样的动物发现的重要性取决于它们反映人类发生情况的程度。为了确定是否属于这种情况，这些研究人员与美国德克萨斯大学奥斯汀分校的研究人员合作，分析了已故人类的大脑组织中的GAT-3水平。在记录有酒精成瘾的人体中，杏仁核区域中的GAT-3水平低于对照个体。

4.Science：重磅！发现控制大脑可塑性的基本规则
doi:10.1126/science.aao0862

我们的大脑具有很高的灵活性或“可塑性”，这是因为神经元能够通过与其他的神经元建立新的或更强的连接来做新的事情。但是，如果一些连接得到强化，那么神经科学家们就会推理神经元必须进行相应地抵消，以免它们接收到过多的输入信号。在一项新的科学研究中，来自美国麻省理工学院皮考尔学习与记忆研究所的研究人员首次证实了这种平衡是如何实现的：当一个被称为突触的连接得到强化时，紧邻的突触基于一种至关重要的被称作Arc的蛋白的作用而发生减弱。相关研究结果发表在2018年6月22日的Science期刊上，论文标题为“Locally coordinated synaptic plasticity of visual cortex neurons in vivo”。论文通信作者为皮考尔学习与记忆研究所神经科学教授Mriganka Sur。论文第一作者为Sur实验室博士后研究员Sami El-Boustani 和Jacque Pak Kan Ip。

在一个关键的实验中，这些研究人员通过改变神经元的“感受域（receptive field）”---神经元作出反应的视野区域---来诱导可塑性。神经元通过位于它们的分枝样树突的小棘表面上的突触接受输入。为了改变一个神经元的感受域，他们在屏幕上给小鼠显示了与这个神经元的初始感受域不同的靶区域，随后密切地监测它的突触发生的变化，他们精确地找到了与这个神经元相关的树突棘。每当这个靶区域处于他们想要诱导的新的感受域位置时，他们通过在小鼠视觉皮层内闪现蓝光来加强这个神经元的反应，就像另一个神经元那样触发额外的活性。这个神经元已经基因改造，能够被闪现的蓝光激活，这种技术被称为“光遗传学（optogenetics）”。

在观察到这种新规则发挥作用后，这些研究人员仍然渴望了解神经元如何遵守它。他们使用一种化学标签来观察突触中的关键性的“AMPA”受体如何发生变化，并观察到突触扩大和强化与更多的AMPA受体表达相关，而突触缩小和减弱与更少的AMPA受体表达相关。

蛋白Arc调节AMPA受体表达，因此这些研究人员意识到他们必须追踪Arc才能完全理解发生了什么。Sur说，问题在于，从来没有人在活着的动物的大脑中做到这一点。

利用这种化学标签，这些研究人员能够观察到发生强化的突触被发生减弱的富含Arc表达的突触包围着。Arc水平下降的突触能够表达更多的AMPA受体，而相邻树突棘中的Arc水平增加导致这些突触表达更少的AMPA受体。

5.Science：分而治之！利用磁铁分离出具有更少副作用的药物
doi:10.1126/science.aar4265

如今，在一项新的研究中，以色列希伯来大学的Yossi Paltiel教授和以色列魏兹曼科学研究所的Ron Naaman教授及其同事们开发出一种突破性的技术，它能够被用来产生毒副作用更少的药物。相关研究结果于2018年5月10日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Separation of enantiomers by their enantiospecific interaction with achiral magnetic substrates”。

化合物由分子组成。生物学中最为重要的分子是手性分子。 “手性”，来源于希腊语中的“手”，用于描述看起来几乎完全一样的分子，它们含有相同数量的原子，但彼此互为镜像---也就是说一些分子是“左手性的”，而另外一些分子是“右手性的”。这种不同的“手性”是至关重要的，会产生不同的生物效应。

尽管药物安全性至关重要，但将手性分子分离为它的右手性组分和左手性组分是一个昂贵的过程，需要针对每种类型的分子开发出量身定制的方法。然而，经过十年的合作研究之后，Paltiel和Naaman发现了一种统一的通用方法，它将能够让制药和化学制品厂商轻松且便宜地将右手性分子和左手性分子分离开来。

他们的方法依赖于磁铁。手性分子与磁性基质（magnetic substrate）相互作用并根据它们的手性方向进行排列---“左手性”分子与这种磁铁的一个极更好地相互作用，而“右手性”分子与这种磁铁的另一个极更好地相互作用。这种技术将允许化学制造商保留“好的”手性分子并抛弃导致有害或不良副作用的“坏的”手性分子。

6.Science：抗疟疾的抗体彼此相互作用，增强人体免疫反应，有望开发出疟疾疫苗
doi:10.1126/science.aar5304

由疟原虫感染导致的疟疾是全世界最为严重的传染病之一。在一项新的研究中，来自德国癌症研究中心（DKFZ）和加拿大多伦多病童医院（Hospital for Sick Children）的研究人员研究了人体免疫系统如何抵抗疟原虫感染。这些研究人员发现了疟原虫抵抗性抗体的一种之前未被注意到的特征：它们能够相互合作，因而与更强地结合到疟原虫上，从而增强免疫反应。这些结果有望让人们开发出一种更有效的疫苗来阻止这种疾病。相关研究结果于2018年6月7日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Antihomotypic affinity maturation improves human B cell responses against a repetitive epitope”。

在研究的这些抗体中，这些研究人员发现一组表现出一种之前未被注意到的特征的抗体似乎对免疫系统是有价值的：它们彼此间直接地相互作用。这些抗体能够这样做是因为它们结合的位于疟原虫原体表面上的靶蛋白结构具有一种特殊的特征。Wardemann解释道，“这种靶蛋白含有一个由4个基序组成的短序列，这个短序列本身重复了多次。”

在这些抗体中，每个抗体能够结合到任何一个重复序列上。相邻的抗体彼此之间随后就能够直接地相互作用。Julien说，“在此之前，抗体之间的这种类型的合作在人类中是从未发现的。它以一种间接的方式增强了这些抗体对疟原虫的亲和力，从而解释了我们的免疫系统为何选择这些抗体。”

人类免疫系统储存这些保护性抗体，以便当相同的疟原虫感染再次出现时产生更好的免疫反应。随后的疾病就可能会变得更温和一些---或完全是可预防的。这就模拟了疫苗的免疫效果。

7.Science：中国古墓中存在着一种现已灭绝的长臂猿物种
doi:10.1126/science.aao4903

人类活动正导致各种生物群体灭绝。然而，迄今为止没有证据表明人类直接导致与我们具有亲缘关系的猿猴灭绝。Samuel T. Turvey等人描述一种在2200～2300年前的一个中国贵妇的坟墓中发现的长臂猿（gibbon）。这种之前未知的物种可能是广泛存在的，可能在18世纪之前一直持续存在着，并且可能是人类活动直接导致灭绝的第一个猿猴物种。这一发现也可能表明亚洲地区存在着未被识别出的灵长类动物多样性。

8.Science：适应性渐渗促进北美野兔产生季节性伪装
doi:10.1126/science.aar5273

北美野兔（snowshoe hare）在冬季会将它们的褐色毛皮转化为白色毛皮，然而，在冬季积雪较少的地方，北美野兔仍然保持褐色毛皮。Matthew R. Jones等人证实对色素沉着基因Agouti进行调节是导致冬季皮毛颜色变化的原因。北美野兔与长耳大野兔的杂交导致这个基因渐渗，从而促进这种冬季棕色毛皮变化。 杂交似乎为北美野兔提供了重要的适应性变化。（生物谷 Bioon.com）

http://news.bioon.com/article/6724148.html



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