病毒-类病毒，以及普里昂（prion）类

邓文龙

杨顺楷  科学网博客  博文

病毒-类病毒，以及普里昂（prion）类  精选

已有 1851 次阅读 2018-5-4 15:41 |个人分类:科技评论|系统分类:科研笔记

病毒-类病毒，以及普里昂（prion）类

杨顺楷  四川  成都

我的博文“普里昂（prion）与微生物表型育种（ 2018-04-17）”点击量突破5000，使得鄙人很受鼓舞。但是国内媒体人士还是认为太专业化，为了将生命科学在结构生物学前沿领域的这些研究进展，以科普知识性方式介绍给感兴趣读者，特地继续扩展性地谈谈如标题所示的内容。

病毒-类病毒

病毒是一类非常简单的，至少有一种生物特性的超显微的颗粒或毒粒物质。它是由一团缠绕的遗传物质和蛋白质外壳所组成，很少或者没有与其它化学物质相联系，因此使用抗生素去干扰病毒的结构或活性是十分困难无效的。病毒分为细菌病毒，它可以感染细菌，即通常所说的噬菌体；细菌噬菌体代表了模式遗传体系，它有一个内部储存核酸的头部和具有复杂结构的尾部，尾部结构专为噬菌体吸附至宿主细菌细胞时用，可见细菌病毒就是用来感染原核有机体。

动物和植物的病毒远较噬菌体简单。自然，动物病毒就是导致人体引起若干种重大疾病的病因。有一些植物病毒也同样引起植物疾病，它也可能对人类事业产生重大影响。

在这里我们不得不提到属于真核生物的真菌病毒。真菌“病毒”在其生活史中没有胞外阶段，虽然其中一些已经被包装成为类似病毒颗粒的结构，但是即使它从细胞释放出来也不具有感染力。因此，这些要素很难与我们通常定义的病毒概念相符合。于是不得不撤销我们通常关于病毒的定义，即遗传组件被颠覆了它自身复制正常的细胞过程，以及病毒在成熟期是典型的胞外感染形态。虽然这些“病毒”从机理上类似其它病毒不存在感染性，但是它们经由细胞到细胞融合的方式进行传递遗传物质。这种传递的方法可能是因为真菌具有很厚的细胞壁，或者是由于在自然界真菌细胞融合属于常规事件。大部分这些遗传组件的复制都是在细胞内良性发生的过程。已知酿酒酵母具有双股RNA组件和反转录病毒组件，时至今日尚有极少数缺乏了解的事件存在，即从定义性质的差异评估，多数科学家并不认为是病毒，也不认可是质粒，那么就把它分为两类，即类病毒和普里昂（prion）。

类病毒是环形单股RNA分子，它是已知最小的病原体，线性长度在数百个核苷酸范围。类病毒引起若干很严重的作物病害，它的胞外形式是以裸体RNA形式存在—无病毒衣壳；有趣的是该RNA并不含有编码蛋白的基因，因此总体上说来它依赖于宿主复制的功能。虽然类病毒是环形单股RNA分子，但是它相当可能存在以末端封闭的形式装配构成二级结构。类病毒分子似乎是在宿主细胞核中复制，其结构有点模拟DNA，显然这就使得它可以经由宿主RNA聚合酶得以复制。可见，类病毒常常被看作是RNA研究领域经由自我剪接内含子—内含子“逃逸”遗留下的“残迹”；与病毒不同，它的胞外形式同于胞内形式，且无蛋白外壳。

普里昂（prion）类

普里昂代表了类病毒的另一个极端。它们具有独特的胞外形式，该形式整体上说来似乎就是蛋白质。表面上看来普里昂类不含有核酸，或者设若有的话，其分子线度不足以编码一种单一类型的蛋白；该类型的蛋白就构成了普里昂（prion）。然而该普里昂蛋白颗粒具有感染性，且已知多样性的普里昂引起了动物各种各样的疾病，例如痒羊病，牛海绵状脑病（“瘋牛病”），库鲁病（食亲人尸体肉），舞蹈病等等。1996年据英国可靠资讯指出，来自于牛引起的“瘋牛病”的普里昂可能感染人，结果导致多样性的舞蹈病及其亚型出现；后续证据似乎证实“瘋牛病”跨越了种间屏障；然而实际上这种感染传播很低效，尽管如此，但是对于已经鉴别出来的极少例普里昂感染人的舞蹈病及其亚型的事实，这都足以引起近年舞蹈亚型病在全世界关心健康人士的关注，而且已经影响到若干个国家动物产业的发展。

关于普里昂导致的严重疾病，自然应该深入研究其发病机制。普里昂感染的结果造成产出更多的普里昂蛋白颗粒，除非普里昂型机制完全颠覆遗传信息流的“中心法则”，那么该蛋白须得由核酸编码。确实已经发现宿主细胞在其染色体上含有一个基因编码一蛋白，它非常类似于普里昂蛋白。该宿主蛋白在正常情况下产生，且多数在神经元发现。显然，新生成的普里昂修饰宿主蛋白要么发生在蛋白合成期间或者是在合成以后，这一修饰作用涉及一种替代折叠模式，从而引起该蛋白丧失其正常功能，反而部分变成抗蛋白酶功能，以至成为不可溶性；因此普里昂过程并非简单的颠覆宿主酶，看起来似乎是引起宿主基因如常地产生致病蛋白自身的拷贝。

1997年美国学者Prusiner荣获当年诺贝尔生理学医学奖，他开拓性的工作揭示出普里昂（prion）是引发哺乳类（含人）致死性瘋牛病，并具有可跨越种间传播现象以来，引起了生命科学工作者广泛关注。现在引起人们兴趣的是借助真核单细胞生物酵母，可以很方便地以此为模式体系，研究哺乳类类似普里昂疾病。已有的研究结果表明酵母似乎具有两大特征，即酵母细胞普里昂蛋白的感染性，以及经由普里昂类蛋白传递遗传信息。该过程之一就是涉及酵母细胞的表型，记为PSI+，由它合成的蛋白由于改变了折叠方式，错误的折叠致使此蛋白成为水不溶性，进而形成聚合物；正常酵母记为PSI-，由它合成的蛋白表示为sup35，它是水溶性的，一旦被酵母细胞普里昂蛋白感染，它就改变了折叠方式，sup35变成为水不溶性，进而形成聚合物；过程中须得有分子伴侣参与 。可见，酵母中的存在的普里昂蛋白颗粒，确实支持了基于蛋白质的表观遗传。

迄今为止，对于普里昂（prion）的研究进展已经推进到非常广泛的领域。它不仅仅关注到神经退行性疾病—淀粉状蛋白病，如阿尔茨海默综合征（AD），帕金森氏病（PD）等，目前研究提供证据表明普里昂，普里昂型复合物以及淀粉状蛋白能够支持多种多样的病理性和有益的功能，特别是普里昂型复合物对有机体起到的重要作用远远超出了普里昂疾病和神经退行性疾患的研究领域，故所以提出了对普里昂，普里昂型复合物以及淀粉状蛋白的负面，正面及二者之间的客观评价，这也是体现了生命科学领域普里昂（prion）蛋白分子演化的地位与作用。

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邓文龙

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普里昂（prion）与微生物表型育种  精选

已有 5249 次阅读 2018-4-17 17:27 |个人分类:科技评论|系统分类:科研笔记


           普里昂（prion）与微生物表型育种

                杨顺楷    四川   成都


自从1997年美国学者Prusiner荣获当年诺贝尔生理学医学奖，他揭示出普里昂（prion）是引发哺乳类（含人）致死性瘋牛病，并具有可跨越种间传播现象以来，引起了生命科学工作者广泛关注。借助这一理论及研究技术手段，已经发现在动物（哺乳类），微生物（细菌，酵母及真菌）和植物发现了普里昂，类普里昂复合物，以及淀粉状蛋白储积症；对其评价划为三挡，即坏，好，以及居中的灰色地带。看来，这是生命科学结构生物学研究到生命工程研究开发的较前沿领域。作为笔者数十年职业道路从事应用与环境微生物学及其生物技术研发人士，自然关心这一领域的开拓与发展，发掘微生物（细菌，酵母及真菌）普里昂研究好的一面，开拓微生物分子表型育种的新局面。

Prion一词是来自英文“传染性蛋白颗粒”的首字母缩写词，近年国内《结构生物学》专著将它音译为普里昂（prion）；国内最早翻译为朊病毒，意思即为蛋白病毒，实质上不是病毒，它不被核酸编码，可以说这就颠覆了传统意义上的“中心法则”，即遗传信息流必须是DNA→RNA→蛋白质方向；但是对于传染性蛋白普里昂，它却是蛋白质→蛋白质，这就表明普里昂是可遗传物质，实质上它仅仅是由蛋白质选择反常构象的蛋白质组成，即普里昂蛋白质分子自身的三维结构从以a螺旋为主变成为以b折叠为主的立体构象变异。

1994年，美国学者从传染性蛋白致病的事实中得到启发，发现了酵母的另一个性状，即在氮源利用上的机制变化，也是由传染性蛋白控制和遗传的，由此开启了酵母传染性蛋白的研究。1996年，美国的另一团队又证明了酵母的相关性状也是通过普里昂蛋白遗传的。酵母的表型菌株用[PSI+] 标示，大写字母和加号表示“显性”；正常酵母则用小写字母和负号 [psi-] 表示，由它精准合成蛋白Sup35，它是水溶性的。两者杂交[PSI+]+ [psi-]结果， Sup35变成为水不溶性蛋白，这一过程就是普里昂蛋白产生，它是在有分子伴侣的参与下完成的。

这一遗传现象不是通过DNA，而是通过酵母细胞的细胞质完成的。起遗传作用的是一个叫做Sup35的蛋白质改变折叠方式，变成了普里昂型的结构。形成的水不溶性聚合物能够结合刚果红，对聚合物的圆二色性（CD）测定表明其中富含b-折叠，说明其结构和普里昂蛋白类似。最后使得酵母细胞中所有的Sup35都转变成为聚合物而失去原有功能，使其酵母细胞不再能够识别转译终止码，其作用和Sup35的基因突变使Sup35蛋白功能丧失的效果是一样的。检查酵母传染性蛋白的氨基酸序列，发现容易形成普里昂型结构的功能结构域含有比较多的谷氨酰胺和天冬酰胺残基。借助此思路，学者们编写了用氨基酸组成预测肽链变为普里昂型结构的程序，用来检测其它生物中的蛋白是否也含有类似的功能结构域。用这个程序，科学家在细菌中也发现了普里昂蛋白。

细菌中发现的传染性普里昂蛋白，说明普里昂型功能结构域分子进化出现的时间非常之早，在原核-真核生物分开进化之前就发生了。说明普里昂蛋白折叠方式引起构象的变化，进而形成聚合物导致丧失功能，这或许是微生物适应严酷环境的生存方式。正如酵母细胞Sup35蛋白被转变成为普里昂型，原有的转录-转译功能消失，导致形成长度更长的mRNA和肽链，这就可能造成mRNA的稳定性和蛋白质功能的改变；或许这对生物的存在有利，因为它不需要基因发生突变，而又能传递给后代，得以保存对微生物有利的机制。这种方式有别于经由DNA的基因遗传，属于细胞质中的蛋白质遗传。所以，就两个方面而言，即从这些蛋白的传染性（复制自己结构）和遗传性（借助普里昂蛋白聚合物形式传给后代），都说明了蛋白质中的信息是可以被输出的，这就显然与传统的分子生物学“中心法则”遗传信息流向是不相符合的。

细胞质遗传现象是一个长久争论不休的学术问题。自从酵母细胞的普里昂（prion）研究成果出现以后，结合表观遗传学研究进展，自然提出了如标题所示的课题研究，即普里昂（prion）与微生物表型育种。探讨其两者之间的关系，对于应用微生物学及其生物制造（生物转化）的遗传育种具有重要价值。

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