Sci:Sup35的朊蛋白结构域促进细胞适应环境变化 传感器活正

邓文龙

Science：重大发现！Sup35的朊蛋白结构域促进细胞适应环境变化  

传感器 存活  正性物

2018-01-09 18:50

2018年1月9日/生物谷BIOON/---利用细胞内的相变（如相分离和凝胶化）形成动态的无膜区室为细胞对环境变化作出反应提供了一种有效的方法。近期的研究已鉴定出一类特殊的富含极性氨基酸（如甘氨酸、谷氨酰胺，丝氨酸或酪氨酸）的内在无序结构域（intrinsically disordered domain）是细胞中的相分离的潜在促进物。然而，更为传统的研究则强调了这些结构域促进纤维状聚集体形成的能力。这样的结构域也被称为朊蛋白结构域（prion domain）。它们首先是在形成淀粉状蛋白样聚集体（amyloid-like aggregate）的芽殖酵母蛋白中鉴定出的。鉴于这些聚集体是可遗传的并且改变含有朊蛋白结构域的蛋白的活性，因而它们被认为是真菌和其他有机体中的一种常见的表型遗传机制。然而，朊蛋白结构域的聚集也与哺乳动物中的神经退行性疾病相关。因此，作为相分离促进物的这些结构域的作用与它们形成朊蛋白样聚集体（prion-like aggregate）的能力之间的关系是未知的。

图片来自Science, doi:10.1126/science.aao5654。

芽殖酵母翻译终止因子Sup35是一种典型的含朊蛋白结构域的蛋白。Sup35形成不可逆的可遗传的聚集体，并且人们已提出这些聚集体可能是一种在芽殖酵母群体中产生可遗传的表型变异的疾病或适应。尽管将近25年前已被科学家们描述过，但是Sup35的朊蛋白结构域和其他的朊蛋白样结构域的生理功能仍是不清楚的。揭示这些功能是理解形成朊蛋白样序列的进化压力和它们的生理和病理变化如何影响细胞适应性（cellular fitness）的先决条件。

在一项新的研究中，来自德国马克斯普朗克分子细胞生物学与遗传学研究所的研究人员证实Sup35的朊蛋白结构域促进这种翻译终止因子的可逆相分离，从而形成生物分子凝聚物。这些凝聚物与纤维状的淀粉状蛋白样朊蛋白颗粒是截然不同的。通过将细胞遗传学分析、体外重建蛋白生化分析和定量生物物理学方法相结合，他们证实作为对突发应激作出的反应，Sup35凝聚物是通过pH诱导的液态相分离（liquid-like phase separation）而形成的。这些凝聚物初始时是液态的，但随后经固化后，形成保护性的蛋白凝胶。低温电子断层扫描结果表明这些凝胶状凝聚物由交联在一起的Sup35分子组成，形成一种多孔的网状物。一组带负电荷的氨基酸起着pH传感器的作用，调节着凝聚物形成。形成生物分子凝聚物的能力在亲缘关系较远的芽殖酵母和裂殖酵母中都存在。这提示着凝聚物形成是Sup35的朊蛋白结构域的一种保守的和古老的功能。与这种朊蛋白结构域的一个重要的生理功能相一致的是，翻译终止因子Sup35的具有催化活性的鸟苷三磷酸酶（GTPase）结构域在这种朊蛋白结构域不存在的情况下很容易形成不可逆的聚集体。因此，缺乏这种朊蛋白结构域的细胞当从应激中恢复过来时表现出受损的翻译活性和生长缺陷。这些数据表明朊蛋白结构域将Sup35的至关重要的GTP酶域将不可逆聚集中拯救出来，因而确保这种翻译终止因子在恶劣的环境条件下保持功能。

总之，Sup35的朊蛋白结构域是一种受到高度调节的分子装置，具有感知和响应细胞内物理化学变化的能力。这种位于Sup35羧基端的朊蛋白结构域提供促进液相分离的相互作用。相分离受到相邻的应激传感器（即朊蛋白结构域）的调节。这两个朊蛋白结构域之间的协同作用使得这种至关重要的的翻译终止因子在应激期间快速地形成保护性凝聚物。 这提示着朊蛋白结构域是蛋白质特异性的应激传感器和蛋白质相变的修饰物，从而允许细胞对特定的环境条件作出反应。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Titus M. Franzmann, Marcus Jahnel, Andrei Pozniakovsky et al. Phase separation of a yeast prion protein promotes cellular fitness. Science, 05 Jan 2018, 359(6371):104-108, doi:10.1126/science.aao5654

http://news.bioon.com/article/6715742.html

http://science.sciencemag.org/content/359/6371/eaao5654



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邓文龙

软件译:

研究文章
酵母朊病毒蛋白的相分离促进细胞适应性
Titus M. Franzmann 1，马库斯Jahnel 1，2，安德烈·波兹尼亚科夫斯基1，Julia Mahamid 3，Alex S. Holehouse 4，伊丽莎白Nüske 1，多丽丝·里希特1，Wolfgang Baumeister 5，斯蒂芬W.烧烤1，2，Rohit V. Pappu4，安东尼·海曼1，*，西蒙·阿尔贝蒂1，*
科学  2018年1月5日：
卷。359，Issue 6371，eaao5654
DOI：10.1126 / science.aao5654

文章
摘要
蛋白质对压力的生物物理反应
最近的许多工作集中于液 - 液相分离作为对物理化学条件变化的细胞响应。由于相分离对诸如pH，温度或盐等条件的微小变化有着重要的响应，原则上这是细胞测量和响应环境变化的理想方法。例如，小的pH值变化可以诱导存储，保护或失活蛋白质的隔室的相分离。Franzmann 等人 使用酵母翻译终止因子Sup35作为相分离诱导的应激反应的模型。降低Sup35的pH诱导的液 - 液相分离。所得到的液体隔室随后硬化成凝胶，其封存了终止因子。提高pH值引起凝胶的溶解，伴随着翻译重新开始。保护凝胶中的Sup35可以提供恢复酵母细胞的适应性优势，所述酵母细胞在压力之后必须重新启动翻译机器。

结构化摘要
介绍
使用细胞内相变（如相分离和凝胶化）形成的动态无隔膜室为细胞对环境变化作出反应提供了一种有效途径。最近的研究已经确定了一类特殊的内在紊乱的结构域，这些结构域富含极性氨基酸，如甘氨酸，谷氨酰胺，丝氨酸或酪氨酸，是细胞内相分离的潜在驱动因素。然而，更传统的工作已经强调了这些领域驱动纤维状聚集体形成的能力。这样的结构域也被称为朊病毒结构域。他们首先在形成淀粉样蛋白聚集体的新芽酵母蛋白质中被鉴定出来。由于这些聚集体是可遗传的并且改变含朊病毒蛋白的蛋白质的活性，所以它们被认为是真菌和其他生物体中表型遗传的常见机制。然而，朊病毒结构域的聚集也与哺乳动物的神经退行性疾病有关。因此，这些作为相分离驱动因素的作用与形成朊病毒样聚集体的能力之间的关系是未知的。
基本原理
芽殖酵母翻译终止因子Sup35是一个原型的含朊病毒蛋白的域蛋白。Sup35形成不可逆的可遗传聚集体，并且已经提出这些聚集体可能是在萌芽酵母群体中产生可遗传的表型变异的疾病或适应。尽管近25年前已经描述过，Sup35朊病毒结构域和其他朊病毒样结构域的生理功能仍不清楚。发现这些功能是了解形成朊病毒样序列的进化压力以及它们的生理和病理变化如何影响细胞适应性的先决条件。
结果
在这里，我们显示Sup35的朊病毒域驱动翻译终止因子可逆相分离成生物分子凝聚物。这些冷凝物与纤维状淀粉状蛋白样朊病毒颗粒是截然不同的。将细胞遗传学分析与体外重建蛋白质生物化学和定量生物物理学方法相结合，我们证明Sup35凝聚物通过pH诱导的液体状相分离形成，作为对突然应激的响应。冷凝物最初是液体状的，但随后固化形成保护性蛋白质凝胶。低温电子断层扫描证实，这些凝胶状冷凝物由交联的Sup35分子组成，形成多孔网状物。带负电荷的氨基酸簇作为pH传感器起作用并调节凝结物形成。形成生物分子缩合物的能力在远亲芽殖酵母和裂殖酵母之间共享。这表明凝聚物形成是Sup35的朊病毒结构域的保守和祖先功能。与朊病毒结构域的重要生理功能一致，翻译终止因子Sup35的催化鸟苷三磷酸酶（GTPase）结构域在不存在朊病毒结构域的情况下容易形成不可逆聚集体。因此，缺乏朊病毒结构域的细胞在从压力中恢复时表现出受损的翻译活性和生长缺陷。这些数据表明，朊病毒领域拯救Sup35的必要GTP酶域不可逆的聚合，从而确保翻译终止因子在恶劣的环境条件下保持功能。
结论
Sup35的朊病毒结构域是高度调节的分子装置，具有感知和响应细胞内物理化学变化的能力。N-末端朊病毒结构域提供驱动液相分离的相互作用。相分离由相邻的应力传感器调节。这两个模块的协同作用使得必要的翻译终止因子在应激过程中迅速形成保护性凝聚物。这表明朊病毒结构域是蛋白质特异性应激传感器和蛋白质相变的修饰物，其允许细胞响应特定的环境条件。



Sup35朊病毒结构域在细胞应激过程中调节翻译终止因子Sup35的相分离。
翻译终止因子Sup35（在放大镜中描述）由无序朊病毒结构域（青色），无序应激传感器结构域（红色）和折叠催化结构域（蓝色）组成。在生长过程中，Sup35催化翻译终止。在细胞应激过程中，朊病毒结构域和传感器结构域共同促进相分离成保护性和可逆性生物分子缩合物。

抽象
尽管朊病毒结构域在神经退行性疾病中起着重要的作用，但其生理功能仍然是神秘的。以前与酵母朊病毒的工作已经定义朊病毒结构域的序列，形成自我繁殖的聚集。在这里，我们发现了典型的酵母朊蛋白Sup35的意外功能。在强调条件下，Sup35通过pH调节的液体状相分离随后凝胶形成保护凝胶。相分离由N-末端朊病毒结构域介导，并由相邻的pH传感器结构域调节。相分离通过从应激诱导的损伤中拯救必需的Sup35翻译因子来促进酵母细胞存活。因此，朊病毒样结构域代表保守的环境胁迫传感器，通过改变蛋白质相行为来促进在不稳定环境中的快速适应。
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