朊病毒/朊蛋白最新研究进展 细菌植动 炎癌转 护神经健许旺

顾汉现

朊病毒/朊蛋白最新研究进展

2017-11-30 11:02

2017年11月30日/生物谷BIOON/---朊蛋白有两种显著不同的形式：它的致病性形式（PrPSC），导致严重性的难易治愈的神经退行性疾病如牛所患的“疯牛病”和人所患的克-雅氏病（creutzfeldt-jakob syndrome）等；它的生理形式（PrPC）在人体中发挥着重要的功能。PrPSC是由PrPC发生突变导致它的蛋白折叠发生异常而产生的，而且PrPSC还能够让正常的PrPC变成致病性的PrPSC，即利用PrPC作为原料不断地复制PrPSC自己，这就与病毒复制非常类似，因而被被称作朊病毒。

朊病毒病比较流行的说法是疯牛病，这是一组由变异朊蛋白引起可传递的神经系统变性疾病，亦称朊病毒病或蛋白粒子病。朊蛋白病是一类具有传染性朊蛋白导致散发性中枢神经系统变性疾病。动物朊蛋白病包括羊瘙痒病、传染性水貂脑病、麋鹿和骡鹿慢性消耗病和牛海绵状脑病等。已知人类朊蛋白病主要有 克-雅氏病、Kuru 病、Gerstmann－Straussler 综合征、致死性家族性失眠症、无特征性病理改变的朊蛋白痴呆和朊蛋白痴呆伴痉挛性截瘫等。

朊病毒病有两个突出特征：（1）朊病毒是蛋白质，没有通常我们认为是遗传物质的 DNA、RNA 等成分；（2）朊病毒病本质上是正常功能的PrPC发生了结构和功能变异，变成了能传染能导致疾病的病毒样功能蛋白，即PrPSC。这本身就是非常奇葩的疾病，因为完全不符合有核酸遗传信息的传统病毒的概念。但是其行为方式和病毒无异。每个人都存在这样的蛋白成分，也就是每个人都存在患疯牛病的基础。

在此，小编针对朊病毒/朊蛋白研究取得的最新进展，进行一番梳理，以飨读者。

1.Sci Trans Med：克-雅病患者皮肤中存在朊病毒
doi:10.1126/scitranslmed.aam7785

克-雅病（Creutzfeldt-Jakob disease， CJD）是一种类似于疯牛病的疾病，该疾病是由蛋白质的错误折叠（朊病毒）导致大脑出现致命性损伤。人源的朊病毒疾病有很多，而CJD是其中最为常见的类型。对于CJD患者来说，朊病毒感染主要部位是在大脑，而患者之间的朊病毒传染主要原因是手术工具的污染。

然而，在最近发表在《Science Translational Medicine》杂志上的一篇文章中，作者发现CJD患者再其皮肤组织中同样存在朊病毒，尽管含量很低。在这项研究中，研究者们收集了38名患者的皮肤样本，并且检测了其组织中朊病毒的水平。利用高灵敏度的体外实验，他们发现朊病毒能够在皮肤中积累，其含量是大脑中的1/1000到1/10000。进一步，作者发现这些朊病毒同样具有感染的特性，能够引发人源化小鼠的疾病的产生。

2.Nat Commun：重磅！科学家在原子水平下成功解析诱发朊病毒病关键蛋白的特殊结构
doi:10.1038/s41467-017-00794-z

最近，一项刊登在国际杂志Nature Communications上的研究报告中，来自俄亥俄州立大学(The Ohio State University)的研究人员对一种能诱发人类出现遗传退行性大脑疾病的特殊蛋白进行了研究，结果发现，人类、小鼠及仓鼠机体中拥有几乎完全相同氨基酸序列的蛋白质实际上在原子水平下会表现出不同的三维结构。

这种蛋白质会引发家族性脑淀粉样血管病（CAA），而这项研究中研究人员首次在三种不同物种中检测了这种特殊蛋白的结构。研究者Christopher Jaroniec表示，这项研究强调了一个事实，即单一氨基酸的微小改变会诱发蛋白家族中不同蛋白的结构和功能之间出现深远的差异。这些蛋白质的结构和传递特性会出现一些大规模的差异，而这似乎是由一系列碳原子和氢原子位置上发生的一些看似微不足道的差异所引起的。

如今，研究者发现，编码为139号的单一氨基酸或许就是关键，其能够帮助朊病毒蛋白突变体采用“人类样”的结构而不是“仓鼠样”结构；而另外一种编号为122的氨基酸则会指导人类和小鼠机体中相同版本的蛋白质之间出现结构性的差异，同时研究者还发现，这两种氨基酸似乎还会引发相同蛋白质序列内部出现结构特殊的“朊病毒株”序列。

3.JBC：武汉病毒所朊病毒致肿瘤恶性转化研究获新进展
doi:10.1074/jbc.M117.787283

近期，中国科学院武汉病毒研究所研究员李朝阳课题组揭示了肿瘤细胞表达的原朊病毒蛋白应答肿瘤坏死因子的分子机制，相关成果发表在 Journal of Biological Chemistry 上。

近年来，多项研究表明，朊病毒蛋白 PrP 在多种肿瘤中出现高表达并与胰腺癌、胃癌和乳腺癌患者的预后呈现关联。阐明朊病毒蛋白如何促进肿瘤恶性转化是理解该蛋白作为预后差的生物学标记的分子基础。通过对恶性黑色素瘤细胞株 M2 和胰腺癌细胞株 BxPC3 的研究，该课题组发现细胞膜表面的朊病毒蛋白可以结合去泛素化酶 CYLD。在肿瘤坏死因子（一种能够直接杀伤肿瘤细胞而对正常细胞无明显毒性的细胞因子）处理的条件下，CYLD 和朊病毒蛋白的结合能力增强，从而减少 CYLD 和肿瘤坏死因子复合体中 RIP1 和 TRAF2 的结合能力，导致 RIP1 和 TRAF2 的泛素化水平上升并进而下调 NFκ？信号通路。由于部分癌前病变组织中会出现朊病毒蛋白的表达，本研究揭示了原朊病毒蛋白可能应答长期慢性炎症反应，在炎癌转变中起一定的作用。

4.Mol Psychiatr：疯牛病治疗研究新策略，注射朊蛋白
doi:10.1038/mp.2017.84

最近德克萨斯大学健康科学中心 R Diaz-Espinoza 等利用朊病毒的这一特征，用正常的蛋白作为对抗致病蛋白，研究结果取得了成功。研究论文发表在《分子精神病》杂志上。

研究结果表明，预防性注射正常结构的朊蛋白能延缓动物发病，某些动物可以完全避免出现临床症状和脑损伤。一次注射能消除 99% 的传染性致病朊病毒。更重要的是，这种方法可以避免动物大脑组织发生朊蛋白沉积，脑组织蛋白沉积是这种疾病恶化的根本，这种效果意味着这种方法能产生决定性治疗价值。

这一研究给疯牛病的治疗提供了新方向。但是这样的方法存在一些问题，这种蛋白本身会不会被转化为病毒，这种方法似乎不能完全阻断病毒复制，或者不能把病变的蛋白完全清除，这只能算是一种姑息的治疗方法。

5.Science：重大突破！科学家首次在细菌中发现朊病毒样蛋白
doi:10.1126/science.aai7776

朊病毒（Prions）是一种被认为能够引发诸如疯牛病等大脑退行性疾病的感染性因子，如今研究人员在细菌中或许也发现了朊病毒的踪迹。肉毒杆菌是一种能够诱发中毒的细菌，研究者发现，当肉毒杆菌中的一部分蛋白插入到酵母和大肠杆菌的细胞中时，该蛋白的行为类似于朊病毒，相关研究发表于Science杂志上。

在最新的研究中，研究人员利用能够识别酵母细胞中产生朊病毒蛋白的软件对大约6万个细菌基因组进行了分析，最后他们发现了一种细菌分泌性的蛋白—Rho，在诸如肉毒杆菌和大肠杆菌等很多细菌中，Rho都是一种基因表达的主要调节子，因此该蛋白能够控制许多基因的活性。

当将将从肉毒杆菌中取出的Rho朊病毒蛋白形成部分注入到大肠杆菌中时，就会出现畸形蛋白质的聚集形成，此外，当小段蛋白质被插入到酵母细胞时，其就会替代酵母细胞中一种已知的朊病毒形成蛋白的功能。研究人员发现，尽管在大肠杆菌中正常版本的Rho能够抑制基因活性，但当该蛋白处于朊病毒形式下时很多基因都会活性表达，这就表明，朊病毒或许会促进细菌适应多种类型的环境压力，比如研究者还发现，大肠杆菌能够对Rho的朊病毒形式进行修饰，使其对乙醇能够更加耐受。
http://science.sciencemag.org/content/355/6321/198
http://news.bioon.com/article/6697368.html

7.两篇Science子刊：新诊断方法可以100%发现人类身上的疯牛病
doi:10.1126/scitranslmed.aaf6188; doi:10.1126/scitranslmed.aag1257

食用感染了疯牛病的牛身上的肉，可能会患上难以医治的疾病。这种疾病会攻击脑部，而且普遍具有致死性，但症状可能在数十年后才会显现出来。幸运的是，一种新的血液筛查技术能够在攻击大脑数年之前，以100%的准确度发现变异型克雅氏病。《科学 转化医学》（Science Translational Medicine）最近刊登的两篇研究评估了对变异克雅氏病的诊断测试方法，这种方法可以检测出血液中极微量的阮病毒。Soto就是其中一项研究的负责人。

法国国家血液中心的Daisy Bougard带领的团队与Soto的团队在法国和英国对变异型克雅氏病患者的血液样本进行了检测。两支团队所用的方法稍有不同，但基本思路一致：试验从本质上在人工加速的环境中模拟了致病过程。首先将血液中分离出的阮病毒与正常蛋白混合，正常蛋白的形态结构改变，聚合形成堆积物。然后，聚合物被分开并与更多正常蛋白再混合。不断重复这一过程，实际上就是复制阮病毒直到其含量被放大到能够检测出来。如果血液中不存在阮病毒，则什么都不会发生。

在两项研究中，试验总共检测出32例变异型克雅氏病，准确度100%，在391个对照中也没有出现假阳性，这些对照包括普通献血人、其它类型的克雅氏病患者以及其它神经疾病患者。此外，Bougard的团队还在两名患者出现临床症状的1.3和2.6年前，从他们的血液中诊断出变异型克雅氏病。这一结果不仅证实了这项试验可以准确地诊断出这种病，还表明了我们可以在病人发病前就作出诊断，这对英国这样有大量携带者的地区来说是非常重要的。Soto表示，这一检测方法将会“通过排除所有可能被阮病毒污染的样本来提高我们血液供应的安全性，这也会降低人们感染及患上这种致死性疾病的机率”。

8.Nature：30年来首次揭示出朊病毒蛋白对神经系统的影响
doi:10.1038/nature19312

当朊病毒蛋白突变后，其就会诱发疯牛病和克雅氏病，尽管这种蛋白在所有有机体中都存在，但研究者却对其功能并不清楚；近日刊登在国际杂志Nature上的一项研究报告中，来自苏黎世大学等处的研究人员通过研究发现，偶联特殊受体的朊病毒蛋白对于机体神经健康非常关键，相关研究或为开发治疗慢性神经性疾病的新型疗法提供思路。

此前研究者就发现，缺失PrPC基因的小鼠往往会经历周围神经系统的慢性疾病，原因就是，敏感神经纤维周围的许旺细胞不会再形成绝缘层来保护神经组织了。由于绝缘髓磷脂的缺失，末梢神经就会失去功能，从而潜在导致运动系统的障碍和中风发生。这项研究中，研究者清楚地解释了为何在朊病毒蛋白PrPC缺失时末梢神经会受到损伤，研究者指出，神经元产生的PrPC可以通过一种名为Gpr126的受体“停泊”在许旺细胞上；如果朊病毒蛋白和受体共同工作的话，特殊的信使cAMP就会调节细胞中的化学反应，而且这对于神经保护鞘的完整性也非常必要，Gpr126属于G蛋白偶联受体家族家族成员，其主要参与多种生理过程及疾病的发生。
https://www.nature.com/articles/nature19312
http://news.bioon.com/article/6688181.html

9.PLoS Pathog：科学家首次成功合成朊病毒
doi:10.1371/journal.ppat.1005354

近日，来自米兰BESTA研究所的研究人员就通过研究成功组装产生了人工的朊病毒，与此同时研究者还设计了一种方法来合成朊病毒；实验室检测结果表明，合成性的朊病毒可以和真正的朊病毒表现出相似的生物学特性，相关研究结果发表于国际杂志PLoS Pathogens上。

文章中，研究人员Giuseppe Legname指出，这项研究将帮助我们理解朊病毒引发疾病，比如疯牛病、克雅二氏症等疾病的分子机制；合成性的朊病毒可以帮助研究人员对实验中的致病性行为进行精准地控制，而对天然朊病毒进行操作就没有这么简单了，因为天然朊病毒非常复杂且具有异质性。

这项研究中，研究人员Legname及其同事首次合成了小鼠的朊病毒，并且鉴别出了朊病毒引发小鼠致病的分子机理，而这或许和天然朊病毒的致病机理相当，当科学家们对朊病毒特性分析时他们发现合成的朊病毒同引发疯牛病及克雅氏病的天然朊病毒非常相似。

10.STM：疯牛病也能有新药了
doi:10.1126/scitranslmed.aab1923

近日，一项发表在国际杂志Science Translational Medicine上的研究论文中，来自瑞士苏黎世大学的研究人员通过研究发现，一种新型的药物化合物或可有效抵御牛海绵状脑病，即疯牛病。这种名为聚噻吩的新型抗朊病毒药物可以帮助小鼠模型有效阻断毒性错误折叠的朊病毒。

感染性的朊病毒可以通过诱发正常形式的蛋白发生异常折叠，并且使其成簇形成对神经元细胞有毒性的长链结构的方式来进行朊病毒的复制；研究者设计了一种可以最优化固定朊病毒的聚噻吩化合物，这或许是最有潜力延长感染朊病毒小鼠的方法了，实验证明这种聚噻吩可以延长小鼠超过80%的寿命。

11.J Virol：朊病毒通过肠道扩散到大脑，怎么做到的？
doi:10.1128/JVI.01544-15

近日，来自爱丁堡大学的研究人员通过研究揭示了感染性蛋白如何引发疾病扩散到大脑，这或可帮助对致死性大脑疾病的患者进行诊断，相关研究发表于国际杂志Journal of Virology上。文章中研究者表示，个体在食用被感染性蛋白—朊病毒污染的食物后，朊病毒就会通过肠道侵入到个体大脑，该研究或将帮助对朊病毒疾病的诊断，朊病毒疾病包括克雅二氏症及疯牛病等。

这项研究中研究者就朊病毒如何在小鼠机体中通过肠道入侵到大脑中进行了详尽的研究，研究者发现，朊病毒在扩散到大脑之前必须在小肠内壁建立自身特殊的结构，而肠道内壁一种名为淋巴集结的特殊结构是机体的部分免疫系统，而且可以形成机体对于污染食物的第一道防线，朊病毒就会拦截淋巴集结来引发感染。

在后期感染阶段朊病毒并不会在大肠内壁建立类似于补丁样的斑块结构，在此阶段朊病毒可以在淋巴结和脾脏中被检测到。研究者表示，我们的估测或许并不能鉴别出处于早期感染阶段的患者，而处于早期阶段朊病毒并不会越过小肠进行感染；当朊病毒进入大脑后，其就会破坏神经细胞引发一系列神经病变，比如记忆缺失、人格改变甚至移动困难。

12.Cell Rep：草本植物也会运输感染性的朊病毒
doi:10.1016/j.celrep.2015.04.036

近日，刊登在国际杂志Cell Reports上的一篇研究论文中，来自德克萨斯大学健康科学中心的研究人员通过研究发现，草本植物也可以结合、吸收并且运输感染性的朊病毒；朊病毒是一种引发传染性海绵状脑病的以蛋白质为基础的传染原，其引发的传染性海绵状脑病包括牛海绵状脑病、绵羊疯痒病、人类的克雅氏病及鹿的慢性消耗性疾病(CWD)，所有的致死性脑部疾病都会在机体潜伏数年。

文章中研究者分析了用感染性脑部药品孵育的小麦根部及叶片的感染性朊病毒的保留能力以及感染性，结果发现甚至在高稀释度下朊病毒也会吸附结合到小麦的根部也叶部，当小麦被仓鼠食用后，动物就会感染朊病毒；随后研究人员表示，当植物暴露于被朊病毒感染的仓鼠和麋鹿的尿液中时，我们也会在植物中检测到感染性朊病毒的存在。

随后研究人员发现，植物可以通过被污染的土壤来摄取朊病毒，并且将其运输至植物的不同部位，而植物的不同部位就会扮演感染性朊病毒载体的角色，因此植物在环境中朊病毒污染及疾病传播上扮演着重要的角色。为了尽量降低动物暴露于CWD的风险，CDC的研究人员建议人们应该避免食用那些看起来患病或CWD阳性的麋鹿，而在朊病毒感染区域的捕猎者最好尽量减少捕猎的频率，下一步研究人员希望将研究推向受污染的环境中来进一步揭示朊病毒的感染和传播途径及机制。（生物谷 Bioon.com）
http://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(15)00437-4
http://news.bioon.com/article/6669337.html

http://news.bioon.com/article/6712830.html



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顾汉现

揭示朊蛋白生理形式的重要功能 促进神经突生长

2016-10-29 23:30

2016年10月29日/生物谷BIOON/--两项新的研究揭示出朊蛋白（prion,PrP）---朊蛋白的非致病形式（即生理形式）---的生理功能的重要细节，其中朊蛋白的致病形式导致“疯牛病”等几种疾病。根据这些新的发现，朊蛋白的生理形式发挥着促进神经突（neurite）生长的重要功能。这两项研究相辅相成：一项发表在Journal of Cell Science期刊上的研究提供总体概述，而另一项发表在Journal of Biological Chemistry期刊上的研究着重关注这个过程中的一个特定阶段，并且对它进行史无前例完整地和详细地描述。

朊蛋白有两种显著不同的形式：它的致病性形式（PrPSC），导致严重性的难易治愈的神经退行性疾病如牛所患的“疯牛病”和人所患的克-雅氏病（creutzfeldt-jakob syndrome）；它的生理形式（PrPC）在大脑中发挥着一种关键性的功能。然而，它的积极作用在此之前从没有被人阐明过。在意大利国际高等研究学院（SISSA）教授Giuseppe Legname的合作下，这两项新的研究最终详细地描述了朊蛋白刺激和指导神经突生长的生化过程。神经突是在神经信号传导中发挥着非常重要作用的神经膜投射（轴突和树突）。

第一项发表在Journal of Cell Science期刊上的研究是一项广泛而又详尽的研究。“在这项研究中，我们采用一种新技术，从而允许近距离地观察PrPC和生长中的神经突之间的相互作用。”这种方法是由SISSA研究员Dan Cojoc开发的，涉及将PrP插入到微囊泡中，随后在光学镊子的辅助下，微囊泡被放置在海马神经元的生长锥附近。生长锥是神经突形成的神经膜中的“活性”部分。一旦定位好，在短时间的强烈的紫外线作用下，这些微囊泡就被打开，从而在生长锥附近释放蛋白。

Legname解释道，“通过使用这种高精度技术，我们能够观察到这种生长锥如何对低浓度的朊蛋白作出反应。在这些实验中，PrPC的存在触发神经突快速生长，并且将生长锥重新定位到朊蛋白浓度最高的区域。在随后的实验中，我们也观察到当PrPC附着到到细胞膜而不是游离的和溶解于胞外体液中，它作为一种受体，结合到其他的游离的朊蛋白上，从而能够参与不同的生化过程。”

当一种分子选择性地与其他的相同的分子相互作用时，这种相互作用就被称作“同类分子间结合（homophilic）”。Legname继续说道，“在这项研究中，我们也发现正是这些同类分子间结合指导神经突生长过程，而且是通过被称作神经细胞黏附分子（NCAM）的特异性分子的介导下实现的。”

着重关注这种相互作用

发表在Journal of Biological Chemistry期刊上的第二项研究探究了这一过程的最后一步。Legname解释道，“通过与来自卢布尔雅那核磁共振中心的Janez Plavec团队合作，我们对PrPC和NCAM之间的相互作用进行结构分析”。之前是SISSA学生和研究员如今在位于法国格勒诺布尔的欧洲同步加速放射设备中心任职的Gabriele Giachin解释道，“我们观察到NCAM紧密地结合到朊蛋白的氨基端。”PrPC事实上是由两个结构域组成的：一个紧密折叠的部分，就本身的性质而言，不会与其他的分子相互作用；一个非结构化的游离部分，即氨基端，它是这个分子的活性区。Giachin继续说道，“我们的观察结果表明NCAM通过与PrPC相互作用---特异性地结合到它的非结构化部分---促进神经突生长。”

Legname认为这些发现并不只是增加我们对PrPC的生理作用的了解：“鉴于我们更多地了解这种朊蛋白的正常作用机制，我们就有更多的线索来帮助我们理解当这个过程被破坏和PrPC的病理作用被触发时会发生什么。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：
1.The N Terminus of the Prion Protein Mediates Functional Interactions with the Neuronal Cell Adhesion Molecule (NCAM) Fibronectin Domain
Journal of Biological Chemistry, doi:10.1074/jbc.M116.743435

2.Characterization of prion protein function by focal neurite stimulation
Journal of Cell Science, doi:10.1242/jcs.183137

3. Two studies describe the function of PrPc, the 'good' alter ego of prions

http://news.bioon.com/article/6691877.html



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