NC:强迫症4大脑基因相关 纹状丘脑大脑回路兴过抑衡欠谷GH

邓文龙

Nat Commun：强迫症也是基因的锅！四个大脑基因被证与其相关

4个在强迫症患者中与正常人表现不同的基因。这四个基因都在一个跟纹状体、丘脑和大脑皮层区域有关联的脑回路中活跃   纹状丘脑大脑回路纹状丘脑大脑回路兴过抑衡欠

谷氨酸信号异常  纹状体中的中等多刺神经元（MSN）的活性异常高  

四个相关基因和我们的途径分析涉及到OCD中的三类神经元功能  OCD可能导致从兴奋性谷氨酸和抑制GABA能神经元分化的不平衡  血清素受体

2017-10-25 18:16

2017年10月25日/生物谷BIOON/--最近，科学家识别了四个跟强迫症（OCD）相关联的基因。这些基因都在同一脑回路中发挥作用，并能帮助解释为什么亲属中有强迫症的人也更容易出现此情况。

有强迫症的人会有侵入性的思想，必须通过一些重复的固定动作（比如洗手）才能缓解焦虑。为了研究强迫症是否有遗传基础，在哈弗和麻省理工学院布罗德研究所的Hyun Ji Noh和她的同事在592个强迫症患者和560个没有强迫症的人身上比较了超过600个基因。

他们基于多个证据筛选出这些候选的基因。在这些基因中，222个曾在小鼠中被与强迫性梳理相关联，196个与人类的自闭症相关，而自闭症也会导致重复性动作。

团队也研究了他们在一项关于犬强迫性障碍中识别的56个基因，这是一种让狗有时能连续数小时不断追逐自己的尾巴、前后踱步、梳理或吮吸东西的病。

大脑安全回路

研究识别了4个在强迫症患者中与正常人表现不同的基因。这四个基因都在一个跟纹状体、丘脑和大脑皮层区域有关联的脑回路中活跃。

纹状体与学习有关，并通过丘脑把信息传递到大脑皮层，然后在大脑皮层作出决定。在强迫症人群中，围绕这一环路的信息的传递会被破坏。过往研究表明，这会让他们难以判断一个处境什么时候安全、什么时候是有风险的。

这项研究的结果增添证据表明这种紊乱是有遗传的成分的，澳大利亚新南威尔士大学的Jessica Grisham说。"我们知道了如果你的一级亲属中有这种紊乱，那么你发展为强迫症的风险会增加四倍，"她说。

更好的治疗

这项研究中识别的一个基因--HTR2A--也同样涉及到5-羟色胺信号传递。这暗示了有强迫症的人大脑中可能会有5-羟色胺调节的问题，Noh说。

如果是这样，就或许可以解释为什么接近60%的强迫症人群能从SSRI抗抑郁药中获益，这种药能增加大脑中5-羟色胺的量。大约一半有强迫性障碍的狗也对SSRI药有反应。

通过理解遗传变异如何影响强迫症，能有望带来更好的治疗方法，Noh说。"我们希望发展一种能逆转基因影响的药物，无论通过靶向基因本身或是其调控的途径，"她说。（生物谷Bioon.com）

原始出处：
Hyun Ji Noh，Ruqi Tang，Kerstin Lin，et al.Integrating evolutionary and regulatory information with a multispecies approach implicates genes and pathways in obsessive-compulsive disorder.Nature Communications 8， Article number： 774 (2017) doi：10.1038/s41467-017-00831-x

https://www.nature.com/articles/s41467-017-00831-x

http://news.bioon.com/article/6711995.html



（華成旅行最便宜 03-3833-9823)

顾汉现

软件译：

文章

将进化和调节信息与多种方法整合涉及强迫症的基因和途径

Hyun Ji Noh，朱启奇，[...]Kerstin Lindblad-Toh

自然通讯 8，商品编号：  774（2017）
doi：10.1038 / s41467-017-00831-x

行为遗传学遗传学研究强迫症强迫症罕见的变种转录调节因素

收稿日期：
2017年1月25日
公认：
2017年8月1日
在线发布：
2017年10月17日
抽象
强制性强迫症是与谷氨酸信号传导异常和皮层纹状体循环有关的严重精神障碍。我们对可能参与人类，狗和小鼠强迫症的608个基因的编码和调控元件进行了测序。使用一种可能的功能变体优先顺序的新方法，我们将592例与560例对照相比较，发现四个强相关基因，在较大的队列中验证。NRXN1和HTR2A富集用于改变突触后蛋白结合结构域的编码变体。CTTNBP2（突触维持）和REEP3（囊泡运输）富集调节变体，其中至少6（35％）改变成神经细胞瘤细胞中的转录因子-DNA结合。当我们包括33,370个人口匹配的对照时，NRXN1达到全基因组意义（p  = 6.37×10 -11）。我们的研究结果表明突触粘附是强迫行为的关键组成部分，并表明靶向测序加功能注释可以识别潜在的致病变异体，即使基因组数据有限。

总之，我们的前四个相关基因和我们的途径分析涉及到OCD中的三类神经元功能，如下所述。

首先，突触细胞粘附分子有助于建立和保持突触前和突触后膜之间的接触，并且对于突触发展和神经可塑性是至关重要的。NRXN1编码主要在脑中表达的细胞粘附分子，CTTNBP2调节皮质类激素，另一个这样的分子，回应早期发现将细胞粘附基因与狗（CDH2和CTNNA2），小鼠（Slitrk5）和人类（DLGAP1 ）中的强迫性疾病相关联，PTPRD和CDH9 / CDH10）2，3，8，51（图  5）。在我们的途径分析中，OCD患者的变异体富集了“蛋白质复合物组装调节”和“细胞骨架组织”。

第二，OCD可能导致从兴奋性谷氨酸和抑制GABA能神经元分化的不平衡30（图  3J），即包含了一个过程NRXN1 52和REEP3 53（表  4），以及PTPRD，顶OCD GWAS候补3。我们还发现调控细胞死亡和凋亡的基因（补充数据2）和端脑切向迁移的变体的总体负担，  这是在CSTC电路54的关键结构之间形成连接的神经元迁移事件。

第三，SSRIs是最有效的可用OCD治疗，表明血清素能通路在疾病中的作用。HTR2A编码血清素受体，并在等位变异HTR2A改变响应于SSRIs的（表  4）50。此外，这两种REEP3和CACNA1C，其在该研究中（图高分  1），也与显著钙信号，的下游途径精神分裂症和行为相关联HTR2A 55，56，57。Meta分析> 100 OCD遗传关联研究发现与HTR2A和血清素转运蛋白基因SLC6A4 35的强关联。在狗，血清素受体基因与严重的CD相关的49。

我们的研究结果表明可以指导其他多基因疾病研究的广泛原则。我们发现与选择性繁殖的模型生物相关的基因更可能含有罕见的，高度渗透的变体。我们发现与狗和小鼠（CDH2，CTNNA2，ATXN1，PGCP和Sapap3）强迫行为最强烈相关的五个基因在人类患者中比其他603个基因靶向的稀有变体显着更丰富，尽管它们没有个别达到意义（图  1c）。我们建议人类稀有变体的富集反映了天然选择性力量，限制严重致病变种的流行。这种力量在选择性繁殖的动物种群中不太有效。因为通过动物模型确定的风险变量预计在人类中是罕见的，复制将需要基于家庭的研究或目前尚不可用的群体。

我们还发现，编码与调节变体的比例与基因的发育重要性呈正相关。尽管PolyStrat测试中的单基因p值与不同类型之间呈正相关，如预期的不同变体类别之间的重叠（图  1a ;补充图  9），这种模式分解了我们四个显着相关的基因。具有编码变体负担的NRXN1和HTR2A在调节型变体测试中得分不佳; 具有调节变体负担的CTTNBP2和REEP3在编码变体测试中得分差（图  1b）。这与ExAC研究一致，显示对生存力或发育至关重要的基因不能容忍主要的编码变化33。在该研究中，作者推断，CTTNBP2和REEP3将不能纯化功能变体的损失（分别为p Rec = 0.99999015和p Rec = 0.953842585），而HTR2A（p Rec = 0.225555783），最显着的是NRXN1（p Rec = 5.13×10 -5）将会更加宽容。我们对CTTNBP2和REEP3中调节变体的富集的发现表明，这些基因可以耐受具有更微妙功能影响的变体，例如特定细胞类型或发育阶段的表达差异。

在高通量测序技术的进步带来鉴定致病性遗传变异体作为朝向目标疾病的疗法的第一步骤中提高焦点58。然而，现有的方法有显着的局限性。WGS在大型队列中价格非常昂贵，而节省成本的全外排序并不能捕捉复杂疾病的基础调控变体21。利用现有的基因组资源可以通过荟萃分析和估算来增加发现因果变异的能力，但这些资源对少数群体的偏倚很大。没有新的方法，精准医学的进步将主要受益于欧洲血统。

在这里，我们描述了一种结合先前发现，靶向测序和新的分析方法来有效识别与复杂疾病风险相关的基因和个体变体的方法。在一个适度的OCD病例和对照组中，我们发现由编码和调节变体驱动的协会，突出了新的潜在治疗靶点。我们的方法有助于阐明复杂疾病的生物学基础，并将精准医学的力量扩展到以前排除的人群。

详细：

https://www.nature.com/articles/s41467-017-00831-x



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