Cell:揭导致癌细胞扩散的根本原因 泌病毒样模拟物炎症转移

顾汉现

Cell：研究揭秘导致癌细胞扩散的根本原因

来源：medicalxpress 2017-07-15 18:14

在一项研究中，可以解释为什么一些乳腺癌比其他乳腺癌更具侵略性，研究人员说，他们现在了解癌细胞如何强制正常细胞像病毒一样起作用，使肿瘤生长，抵抗治疗和传播。在癌症患者的血液中检测到病毒模拟物，特别是在称为三阴性乳腺癌的攻击型的情况下。宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员说，打破这个过程的工作原理打开了针对这种治疗机制的可能性。他们今天在Cell发表了他们的发现。

除癌细胞外，人类肿瘤还含有正常细胞如成纤维细胞和各种免疫细胞。癌细胞俘虏这些细胞，以帮助肿瘤生长和传播，并在被攻击时生存。成纤维细胞使这些肿瘤显示高水平的干扰素刺激基因（ISGs），它们是通常抵抗病毒的基因。 ISG在肿瘤中出现的事实表明，肿瘤内的某些物质正在模仿病毒。

该研究的资深作者Andy J. Minn博士，宾夕法尼亚州放射肿瘤学副教授博士说：“难点在于大多数情况下，这些肿瘤没有病毒感染。 “我们一直在研究这个问题多年，这是一个难题，我们有动力去解决，因为癌症与这种抗病毒信号可能是特别具有侵袭性的。

结果是癌细胞指示成纤维细胞分泌外来体 - 微小的流体填充囊，在这种情况下，包含特殊的遗传物质，使它们看起来像病毒。该研究第一作者Barzin Nabet以及来自医学和外科部门Minn的其他成员使用乳腺癌作为模型，发现当癌细胞刺激成纤维细胞时，成纤维细胞通过分泌外来体而对富含特定类型的称为RN7SL1的RNA起反应。

与细胞中的大多数RNA不同，RN7SL1具有类似于病毒RNA的特殊末端。在乳腺癌细胞的指导下，成纤维细胞确保外来体保持病毒样的末端暴露，诱导携带外来体的细胞如同有病毒感染一样响应。

Minn说：“癌细胞专门指导成纤维细胞暴露RN7SL1病毒样末端的能力是一个关键的发现。 “如果结束这一过程，乳腺癌细胞不会像病毒一样对待这些外来体，使得它们不太可能进展，更有可能对治疗作出反应。另一方面，如果总是暴露出来，细胞就会像他们一直感染病毒一样。”

某些类型的乳腺癌以这种方式指导成纤维细胞的能力可以解释为什么一些乳腺癌比其他乳腺癌更具侵略性和炎症性。已知具有侵略性的两种类型的三阴性乳腺癌和BRCA1癌症比其他较不侵袭性的乳腺癌形式更有可能发挥抗病毒反应的作用。

Minn说：“由于我们可以测试癌症患者的血液来测量外来体内暴露的RN7SL1的存在情况，因此我们可以潜在地鉴定癌症将是最具侵略性的患者，因为这种病毒模拟。 “现在我们了解如何产生暴露的RNA，我们可以寻找潜在的治疗靶点。”

目前的研究以及Minn集团以前的相关研究表明，NOTCH途径可能是其中一个潜在的药物靶点之一。阻止NOTCH的药物都可以关闭指示成纤维细胞的信号，并且干扰乳腺癌对病毒模拟物的反应能力。包括NOTCH抑制剂的治疗在治疗三阴性乳腺癌的小鼠方面是有效的。（生物谷 Bioon.com）

http://news.bioon.com/article/6706758.html

http://news.bioon.com/article/6706725.html



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邓文龙

癌细胞“狡猾”的转移方式

来源：学术经纬 2017-07-14 22:21

普通人可能不知道，人类的肿瘤里，并不全都是癌细胞。如果细瞧的话，你还会发现不少成纤维细胞，以及免疫细胞。它们共同影响了肿瘤的微环境。不少研究癌症的科学家们相信，微环境是治疗癌症的关键。

▲肿瘤微环境是癌症治疗的关键（图片来源：《Journal of Cell Science》）

来自宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院（Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania）的一支科研团队对肿瘤微环境也有着浓厚的兴趣。在一项研究中，他们发现了肿瘤令人震惊的一面——癌细胞竟会胁迫肿瘤里的其他正常细胞玩起角色扮演，让它们表现得和病毒一般，并引起一系列反应。这些反应能帮助癌细胞躲过药物的攻击，促进肿瘤生长和传播。

这项让人们认清癌细胞“狡诈”面目的重磅研究，今日发表在了顶尖学术期刊《细胞》上。

人们是怎么发现癌细胞恶趣味的呢？先前，一些研究发现，多种常见的人类肿瘤中，一类叫做“干扰素刺激基因”（ISG）的基因表达水平异常地高，而这会促进癌症转移。有趣的是，ISG在一般情况下，只和抗病毒有关。因此，肿瘤里一定是有着什么东西，扮演了病毒的角色，激活了这些基因。

▲Andy Minn教授是本研究的主要负责人（图片来源：宾夕法尼亚大学）

“困扰我们的地方在于，在很多情况下，肿瘤里并没有病毒感染，”这项研究的主要负责人Andy Minn教授说道：“我们在这个问题上已经研究了很多年。”Minn教授对这一领域的浓厚兴趣有着正当理由——这些抗病毒反应比较明显的癌症，侵袭性也比较高。举例来说，比较难治的三阴性乳腺癌和BRCA1突变型乳腺癌就属于这一范畴。

幸运的是，Minn教授并非孤军奋战。去年，另一群研究人员在一定程度上解释了这个现象——在这些肿瘤中，往往有许多从基质细胞处产生的外泌体。这些细胞外的小囊泡里含有许多RNA，它们会刺激肿瘤细胞识别病毒的RIG-1受体，导致ISG水平上升。和外泌体相关的抗癌研究，也成为了2016年的一大科研重点。

Minn教授的团队验证了这一发现。他们将基质细胞的RNA用特殊的分子进行标记，然后观察它们是否能进入乳腺癌细胞。实验的24小时后，研究人员确认，有40%的乳腺癌细胞内出现了来自基质细胞的RNA。而有意思的是，当研究人员移除了环境中的外泌体后，这些RNA就消失了。这项研究证实，基质细胞中的RNA，会借由外泌体的途径，进入癌细胞。

▲箭头指示了接受外泌体RNA的癌细胞（图片来源：宾夕法尼亚大学）

基质细胞这些“平民百姓”，怎么就和癌细胞勾搭上了呢？研究团队发现，这完全是癌细胞勾引在先。利用NOTCH-MYC通路，癌细胞会一步步“腐蚀”基质细胞，让它们为自己所用，分泌出外泌体。

这些癌细胞煞费苦心地拉拢基质细胞，目的只有一个——帮助自己生长。科学家们仔细分析了基质细胞产生的外泌体，并在里面找到了一种特殊的RNA，它叫做RN7SL1。与细胞中的大部分RNA不一样，RN7SL1有一端特别像病毒RNA，因此有能力引起病毒相关的炎症反应。为了避免反应过度，在一般情况下，RN7SL1的一端会被SRP9/14给遮盖住，不让身体发出“病毒来袭”的错误警报。

▲RN7SL1是基质细胞与癌细胞暗通款曲的介质（图片来源：《细胞》）

然而，癌细胞的勾引让基质细胞把持不住自己产生RN7SL1的能力。在癌细胞的刺激下，基质细胞内的RN7SL1的水平大量上升，SRP9/14的含量却没有跟上。于是，这些基质细胞里就有了大量没有遮掩的RN7SL1。这些RNA会随着外泌体转移到癌细胞中，激活癌细胞的ISG通路，就好像是被真正的病毒感染了一样。而这条通路的激活，会加强肿瘤的转移。

利用了基质细胞的感情后，癌细胞最终还是为了自己的生存，堪称自私自利。

“癌细胞指导成纤维细胞产生类似病毒RNA的RN7SL1，是一个关键发现，”Minn教授说：“如果RN7SL1的一端能被遮挡住，癌细胞就不会把它们当作病毒一样对待，这样，癌症出现进展的概率就会降低，药物治疗的效果就有望提高。但是，一旦RN7SL1的一端暴露在外，癌细胞就会出现反应，就好像是被病毒感染了一样。”

总结来说，研究人员发现癌细胞会引诱肿瘤微环境中的基质细胞为其服务。一旦被勾搭上，基质细胞就会心甘情愿地产生大量RN7SL1，并通过外泌体将这些RNA送往癌细胞，诱发如同病毒感染的反应，帮助肿瘤生长和扩散。



▲这项研究的图示（图片来源：《细胞》）

研究人员的发现解释了为啥像三阴性乳腺癌和BRCA1突变型乳腺癌这样的癌症如此难治——它们的抗病毒反应一直处于激活状态，癌细胞也随时准备好了转移。这使得这两种癌症极具侵袭性。

这项研究有望为难治癌症提供新的帮助。“我们能够在患者的血液中检测到外泌体中的RN7SL1，因此能鉴定出哪些患者的癌症最难治，”Minn教授说：“我们理解了这些暴露的RNA是怎么产生的，因此有望带来新的治疗靶点。” （生物谷 Bioon.com）

更多图片等：

http://news.bioon.com/article/6706725.html



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