Cell:上千个周围基因影响大多数疾病 核心几十间接千基因

邓文龙

Cell：挑战常规！上千个周围基因影响大多数疾病

来源：本站原创 2017-06-21 22:16

图片来自Thomas Splettstoesser/Wikipedia/CC BY-SA 4.0

2017年6月21日/生物谷BIOON/---在对导致疾病的基因进行研究中，一种核心假设是这些基因簇集在与这种疾病直接相关的分子通路中。但是在一项新的研究中，来自美国斯坦福大学医学院的研究人员指出事实并非如此。

这些研究人员发现细胞中的基因活性形成一种广泛的网络结构以至于几乎任何一个基因都能够影响疾病。因此，大多数疾病的遗传特征并不是归因于少数核心基因（core gene）而是归因于来自绝大多数周围基因（peripheral gene）的微小贡献。这些周围基因在致病通路外发挥功能。这似乎表明任何给定的性状并不是少数基因控制着的。相反，在基因组中，几乎每个基因都会影响关于我们的一切。这些影响可能是微小的，但是它们产生累积效应。相关研究结果发表在2017年6月15日的Cell期刊上，论文标题为“An Expanded View of Complex Traits: From Polygenic to Omnigenic”。论文通信作者为斯坦福大学医学院遗传学教授、生物学教授Jonathan Pritchard博士；博士后研究员Yang Li博士；研究生Evan Boyle。

这些研究人员将他们对致病性基因的易引起争论的新理解称为“全基因模型（omnigenic model）”，即几乎任何一个基因都会影响疾病和其他的复杂性状。Pritchard说，在任何一个细胞中，可能有50～100个核心基因对一种给定的性状产生直接的影响，而且在这个相同的细胞中表达的另外10000个周围基因对这种性状产生间接的影响。

每个周围基因都对这种性状产生较小的影响。但是鉴于这些上千个周围基因在数量上远远超过核心基因，大多数与疾病相关的基因变异和其他的性状是由这上千个周围基因导致的。因此，讽刺的是，这些对疾病的影响最为间接和比较小的周围基因最终导致大多数的疾病遗传模式产生。

从多基因模型到全基因模型

Pritchard说，在此之前，他曾认为遗传上复杂的性状遵循着一种多基因模型：不论这种性状是身高或自闭症等疾病，每个基因都对它产生直接的影响。

但是在去年，当整理一篇针对北欧人近期进化的论文时，Pritchard不得不反思这一观点。

在早前针对身高遗传学的研究中，Pritchard和他的同事们吃惊地发现整个基因组实际上都影响身高。他说，“这真地是违反直觉的。老实说，我曾认为这很可能是错误的。”他的团队花了很长时间试图理解这一令人吃惊的结果。

不过，他说，“我逐渐开始意识到这些数据并不真地符合这种多基因模型。我们开始思考，‘如果整个基因组都参与身高等复杂性状，那么这是如何做到的呢？’”

治疗意义

这种多基因模型让科学家们着重关注在已知影响疾病的分子通路中发挥功能的少数核心基因。因此，治疗研究通常意味着解决这些核心基因。一种常见的基因发现方法是开展更大的全基因组关联研究，但是Pritchard团队反对这种方法，这是因为更大的样本量是比较昂贵的，而且发现的这些上千个周围基因可能具有微小的间接影响。Pritchard说，“在头100次筛选后，很可能发现通过全基因组研究获得的大多数核心基因。”

不过，他承认对这些核心基因进行深度测序来找出罕见的变异体可能具有更大的意义。Pritchard说，就临床应用而言，全基因组关联研究仍然有其合理性：针对单个病人预测基于周围基因的风险因素以便开发出个人化疗法。

对基础科学的影响

Pritchard的全基因模型有望给基础科学研究指出新的方向，而且意味着生物学家们还需要更多地了解将这上千个致病性周围基因关联在一起的网络结构。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Evan Boyle, Yang Li, Jonathan Pritchard. An Expanded View of Complex Traits: From Polygenic to Omnigenic. Cell, 15 June 2017, 169(7):1177–1186, doi:10.1016/j.cell.2017.05.038

2.Thousands of genes influence most diseases, researchers report

http://news.bioon.com/article/6705588.html

http://www.cell.com/cell/fulltex ... 93%3Fshowall%3Dtrue



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