Nat:结核病为何难治?结核分枝杆菌利用蛋白LamA产多样化亚群

顾汉现

Nature：揭示结核病为何如此难治？结核分枝杆菌利用蛋白LamA产生多样化的细菌亚群

2017-06-04 08:08

左图的分枝杆菌具有lamA基因。当接触一种抗生素时，一些分枝杆菌（红色）会被杀死，然后其他的分枝杆菌（绿色）继续生长和分裂。右图的分枝杆菌细胞缺乏lamA，当接触这种抗生素时，会被更快地和更加均一化地被杀死。图片来自Eric J. Rubin和E. Hesper Rego。

2017年6月4日/生物谷BIOON/---即便当抗生素消灭了大多数导致结核病（tuberculosis, TB）的结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis, Mtb）群体，一些结核分枝杆菌亚群仍然能够持续存在。清除这些持续存在的结核分枝杆菌亚群的需要是TB治疗方案如何漫长的一种原因。如今，在一项新的研究中，来自美国哈佛大学陈曾熙公共卫生学院的Eric J. Rubin博士、E. Hesper Rego博士和他们的合作者Rebecca E. Audette首次研究了一种与结核分枝杆菌存在密切亲缘关系的耻垢分枝杆菌（Mycobacterium smegmatis）。相关研究结果于2017年5月31日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Deletion of a mycobacterial divisome factor collapses single-cell phenotypic heterogeneity”。

当单个分枝杆菌细胞生长和分裂时，他们利用荧光报告分子和时差显微成像技术（time-lapse microscopy）研究了它们。分枝杆菌能够通过不对称生长产生子细胞，从而导致遗传上完全相同但生理学上多样化的细菌群体出现。这种能力背后的机制和分枝杆菌细胞的大小、生长率和其他生理学性质在多大程度上与分枝杆菌群体存活存在关联并未得到很好地理解。

Rubin博士和同事们确定当分枝杆菌细胞分裂时，单个基因lamA的蛋白产物是有活性的分裂复合体（division complex，也被称作divisome，即分裂体）的一个成员。在此之前，人们并不知道这个蛋白存在于其他的杆状细菌或其他的有机体中。在细胞分裂期间，它似乎允许新的分枝杆菌细胞发生不对称地生长。这种不对称生长导致细菌在生理学性质和抗生素敏感性上出现广泛的差异。

当利用结核分枝杆菌开展实验时，Rubin团队发现缺乏lamA的结核分枝杆菌形成多样性更少的且对抗生素敏感性更加均一化的细菌群体。比如，当接触一线抗结核分枝杆菌药物利福平时，缺乏lamA的结核分枝杆菌要比野生型结核分枝杆菌更不能够存活下来。根据他们的说法，在未来，开发抑制lamA或它表达的蛋白的方法可能是可行的。这可能导致结核分枝杆菌群体出现更少的差异，并且潜在地导致它们对药物产生更加均一化的敏感性。（中文来源：生物谷 Bioon.com）

原始出处：

E. Hesper Rego,        Rebecca E. Audette & Eric J. Rubin. Deletion of a mycobacterial divisome factor collapses single-cell phenotypic heterogeneity. Nature, Published online 31 May 2017, doi:10.1038/nature22361



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左图的分枝杆菌具有lamA基因。当接触一种抗生素时，一些分枝杆菌（红色）会被杀死，然后其他的分枝杆菌（绿色）继续生长和分裂。右图的分枝杆菌细胞缺乏lamA，当接触这种抗生素时，会被更快地和更加均一化地被杀死。图片来自Eric J. Rubin和E. Hesper Rego。




删除分枝杆菌分裂因子塌陷单细胞表型异质性

微生物通常作为群体研究，但单个个体细胞的行为可能具有重要的后果。例如，由细菌性病原体结核分枝杆菌引起的结核病，即使大部分细菌群体迅速死亡，也需要数月的抗生素治疗。短期课程导致高复发率，因为杆菌亚群可以尽管是基因完全相同的那些轻易杀死存活1。事实上，分枝杆菌创建变异每次细胞分裂，产生的子细胞具有不同的尺寸和生长速率2，3。这种高频变化的基础机制，以及变异性与人口生存有关的机制是未知的。在这里我们显示分枝杆菌积极创造异质性。使用荧光报告基因和基于荧光激活细胞分选（FACS）的转座子筛选，我们发现lamA（以前未知功能的基因）的缺失通过减少非对称极性生长减少群体的异质性。LamA在其他生物体中没有已知的同源物，但在分枝杆菌物种中是高度保守的。我们发现LamA是分枝细胞分裂复合体（“分裂”）的成员。它抑制新生极点的增长，造成极地增长的不对称。使用利福平和针对细胞壁的药物，杀死缺乏lamA的单个细胞的动力学更加均匀，更快速。我们的研究结果表明，分枝杆菌编码一种控制细胞生长模式的非保守蛋白质，导致一个种群异质性，并能更好地抵抗抗生素压力。

https://www.nature.com/nature/jo ... ll/nature22361.html



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