Sci:免疫检查点药物治疗癌症不能持久 PD基表小变 未效记T

邓文龙

Science重磅研究揭示免疫检查点药物治疗癌症为何不能持久

译文来源：生物谷 2016-11-02 16:27

2016年11月2日讯 /生物谷BIOON/ --T细胞能够负责清除感染杀伤肿瘤细胞，有时也会变得“疲劳”。细胞表面的一些受体作为天然存在的制动分子能够告诉免疫系统在正常情况下不要进行强烈反应，避免损伤健康组织或引起自身免疫疾病。阻断PD-1能够为疲劳的T 细胞重新注入活力，提高对慢性感染和癌症的控制能力。但是阻断PD-1能否对疲劳的T细胞进行重编程使其成为可持续存在的记忆T细胞，目前尚未可知。

来自宾夕法尼亚大学的研究人员发现，利用PD-L1阻断药物对小鼠进行治疗虽然可以使疲劳的T细胞重新恢复活力，但是几乎不会产生记忆T细胞。在进行治疗后，如果病毒抗原水平仍然很高，恢复活力的T细胞会再次变得疲劳；而病毒得到清除之后这些T 细胞也无法变成记忆T细胞。

相关研究结果发表在国际学术期刊Science上。

该团队发现疲劳的T细胞与效应T细胞和记忆T细胞具有不同的表观遗传学特征。后两种细胞类型能够对病毒和肿瘤发起有效的免疫应答，而疲劳的T细胞无法发挥该作用。疲劳的T细胞所具有的独特表观遗传学特征导致这些细胞表达了与效应T细胞和记忆T细胞所不同的一些基因，但是进行了PD-L1阻断之后其表观遗传学模式只发生了微小变化，这可能导致了疲劳T细胞无法变成效应T细胞或记忆T细胞。

研究人员表示，阻断PD-1途径带来的治疗效果只是由基因表达的短暂变化所引起，这种变化相比于表观遗传重编程来说并不能持续存在。这些结果表明疲劳的T细胞是T细胞中一个不同的分支，阻断了检查点途径之后它们仍然还是疲劳的T细胞不会变成效应T细胞或记忆T细胞。

表观遗传命运的不可变性可能限制了目前基于PD-1检查点抑制剂的免疫治疗方法。大多数癌症病人在开始治疗的时候对阻断PD-1应答良好，但是效果不能长时间维持。这项研究说明了疲劳的T细胞为何不能变成更加持久的T细胞类型，虽然这种持续性的缺乏在临床上还没有得到很好的描述，但是该研究部分说明了持续性的缺乏可能是由于疲劳T细胞无法实现可持续存在的表观遗传重编程而引起。

同期发表的另外一项研究中，来自Dana-Farber癌症研究所的研究人员也在小鼠和人类的疲劳T细胞中发现了独特的表观遗传学特征，他们将T细胞疲劳造成的关键功能变化归因于这些表观遗传学特征的改变。（生物谷Bioon.com）

DOI: 10.1126/science.aaf2807

Epigenetic stability of exhausted T cells limits durability of reinvigoration by PD-1 blockade

K. E. Pauken, M. A. Sammons, P. M. Odorizzi, S. Manne, J. Godec, O. Khan, A. M. Drake, Z. Chen, D. Sen, M. Kurachi, R. A. Barnitz, C. Bartman, B. Bengsch, A. C. Huang, J. M. Schenkel, G. Vahedi, W. N. Haining, S. L. Berger, E. J. Wherry

http://science.sciencemag.org/co ... /26/science.aaf2807



http://news.bioon.com/article/6691890.html