中美科学家“追踪”癌细胞的起源 ７５％肿瘤染色体数异常

顾汉现

今日科大 中美科学家“追踪”癌细胞的起源

利用实时摄影技术，把人体细胞的分裂、生长过程拍摄成电影，运用分子生物学技术检测其染色体数目，“追踪”出致癌细胞产生的途径。１０月１３日出版的英国《自然》杂志，发表了中科大和哈佛大学共同完成的这一重大研究成果。 这项成果是由目前在中国科技大学生命科学院任职的史庆华教授和哈佛大学医学院Ｒａｎｄａｌｌ Ｋｉｎｇ博士合作完成的。据介绍，人体细胞有２３对４６条染色体，染色体数目异常会导致癌症、唐氏综合症等病症。特别是癌症，科学研究发现，７５％的肿瘤与细胞的染色体数目异常有关，而且肿瘤中染色体数目异常的细胞的比例与肿瘤的恶化进程、转移风险密切相关。
但这些染色体数目异常的细胞是如何形成的？科学界尚不清楚。中科大和哈佛大学教授的共同研究，为这一问题提供了一条“解释途径”。中美科学家们通过实时摄影发现在细胞分裂过程中，如果染色体分配出现异常，就会导致双核细胞的产生。这种双核细胞的产生是导致染色体数目异常细胞产生的一种重要途径，从而可能导致肿瘤发生。
《自然》杂志在刊登这一重要成果时配发评论文章，评论说这项研究为追溯癌细胞的起源提供了重要线索，“对癌症研究有着重要作用”。
史庆华教授多年来一直从事染色体数目异常细胞的起源、命运决定及其生物学机制的研究，受中国科学院“百人计划”的资助，２００４年回国工作，现任中国科学技术大学合肥微尺度物质科学国家实验室项目负责人和生命科学学院教授。
    中美两国科学家合作，利用实时摄影技术把人体细胞的分裂、生长过程拍成电影，并运用分子生物学技术检测其染色体数目，成功揭示出可能致癌的染色体数目异常(又称非整倍体)细胞的产生途径，为追溯癌细胞的起源提供了重要线索。10月13日出版的英国《自然》杂志发表了这一重大研究成果，并配发了评论文章。
　　这项研究是由目前在中国科技大学生命科学学院任职的史庆华教授和哈佛大学医学院RandallKing博士合作完成的。以往的科学研究发现，75%%的肿瘤如肺癌、乳腺癌、大肠癌等与细胞的染色体数目异常有关，而且肿瘤中染色体数目异常的细胞比例与肿瘤的恶化进程、转移风险密切相关。但这些染色体数目异常的细胞是如何形成的，科学界目前尚不清楚。史庆华教授和RandallKing博士的研究为这一问题提供了可能的解释。他们通过实时摄影,跟踪观察细胞的分裂过程和分裂结果，并利用分子生物学技术检测细胞的染色体组成，发现在细胞分裂过程中染色体分配出现异常，就会导致细胞分裂不能完成。一般来说，这些双核细胞会停止分裂，如果它们再进行分裂，就可能产生染色体数目异常的细胞，从而有可能最终导致肿瘤的发生。
　　《自然》杂志评论说：“这项研究对染色体数目异常的细胞是如何形成的具有显而易见的作用”、“这个现象是全新的，并且对癌症研究有着重要作用。”
　　据史庆华教授介绍，该研究结果是在人类体外培养细胞中获得的，人和动物体内是否也存在这一机制，细胞如何感知染色体分配异常，察觉染色体分配异常后又如何阻止细胞分裂完成，以及双核细胞是否进入分裂是由什么因素决定等，还有待进一步研究。
    13日，41岁的中国科技大学生命科学学院教授史庆华带给人们一份惊喜：由其与美国学者最新合作完成的一项科学研究，为找到癌症细胞的起源提供出重要线索，被当天出版的国际权威学术杂志《自然》评价为“对癌症研究有着重要作用”。
　　多年来，史庆华教授一直从事染色体数目异常细胞的起源、命运决定及其生物学机制的研究。在与哈佛大学医学院工作伙伴合作研究的过程中，史庆华教授发现，75%的肿瘤，如大肠癌、肺癌、乳腺癌等，与人体细胞中的染色体数目异常有关。众所周知，一个正常的人体细胞中应该有23对共46条染色体，其一旦在分裂过程中出现染色体分配异常，就有可能产生染色体数目异常的新细胞，进而导致肿瘤的产生。
　　史庆华教授与合作伙伴利用实时摄影技术，把人体细胞的分裂、生长过程拍摄成电影，并运用分子生物学技术检测其染色体数目，进而成功揭示出可能致癌的染色体数目异常细胞的产生途径。昨天出版的英国《自然》杂志发表了这一重大研究成果，并配发评论文章认为，这项研究“对染色体数目异常的细胞是如何形成的，具有显而易见的作用”、同时认为其“对癌症研究有着重要作用”。
　　不过，史庆华教授表示，所有问题还有待进一步研究，他的实验室正在努力工作，以期更好“挖掘真相”，为减少人类遭受癌症折磨而提供坚实理论依据。
史庆华，教授，博士生导师。中国科学院“百人计划”入选者。
1964年出生于江苏丰县。1985年6月毕业于南京师范大学生物系，获学士学位。1985年9月至1988年10月，师从施立明院士在中科院昆明动物所攻读硕士学位，获硕士学位。1988年11月至1994年8月，先后任安徽省职业病防治研究所实习、助理研究员; 其中1992年10月至1993年10月，为德国国立环境与健康研究中心(GSF-National Research Center for Environment and Health, Germany)访问学者。1994年9月至1998年7月, 先后在南京师范大学和德国国立环境与健康研究中心攻读博士学位,获博士学位。1998年10月至2001年12月, 加拿大卡加里大学医学院（University of Calgary，Faculty of Medicine, Canada）博士后。2002年1月至2004年12月,美国哈佛大学医学院（Harvard Medical School）Research Fellow. 2004年12月,全职回国，现任合肥微尺度物质科学国家实验室Principal investigator和中国科学技术大学生命科学院教授。
近5年来,以第一作者在Nature (IF=30.979), American Journal of Human Genetics (IF=11.602)等著名SCI杂志上发表论文11篇，被他人引用150多次。
主要研究兴趣：
多年来一直从事非整倍体（aneuploidy）的起源、命运决定及其细胞分子生物学机制的研究。非整倍体是指细胞核内的染色体数目出现异常，是细胞分裂时染色体分离异常的产物。非整倍体严重危害人类健康，如果发生于生殖细胞，则可能导致不育、自发流产、死胎和先天缺陷（如先天愚型，又称Down氏综合征）; 如果发生于体细胞，则与肿瘤的发生、恶化和预后密切相关。
主要研究方向：(1)生殖细胞形成时，减数分裂染色体不分离（nondisjunction）的诱发因素及其生物学机制；(2)非整倍体肿瘤细胞的发生、命运及其生物学机制；(3)非整倍体细胞发生中的表观遗传学机制；（4）环境生物因素（如病毒、细菌及其疫苗）对人类遗传稳定性尤其是非整倍体发生的影响及其机制；（5）非整倍体脑细胞的发生及对智力的影响。
主要学术成绩
1) 首先提出“染色体不分离是染色体分离异常的主要机制”，提示： a) 在对物理、化学和生物因素的遗传毒性测试时，应把染色体不分离而非丢失（表现为微核）作为主要测试指标; b)在探讨染色体分离异常的机制时，应把不分离作为研究重点。该结果发表第一作者SCI论文两篇，总影响因子8.06。
2)观察到重组减少与同源染色体不分离密切相关，为“遗传重组减少导致染色体不分离”学说提供了第一个直接证据。该结果撰写第一作者SCI论文7篇,发表于《Am J Hum Genet》(影响因子12.34)、《Am J Med Genet》)等杂志上, 总影响因子31.18， 4年内被他引149次。
3) 观察到有丝分裂过程中，染色体不分离可阻止细胞质分裂完成，导致双核细胞形成,从而防止非整倍体细胞的发生，提出“细胞周期中存在防止非整倍体细胞发生的保护机制”的新概念，并进一步证实“双核细胞的命运控制在非整倍体细胞发生中起重要作用”，为非整倍体肿瘤的发生和预防提供了新思维。该研究结果已作为第一作者发表在《Nature》上（印刷中）,影响因子为32.18。
近期代表性论文：
1. Shi QH（史庆华）and King RW: Cytokinesis is inhibited by chromosome missegregation in human cells. Nature (In press). SCIIF=30.8
2. Shi QH（史庆华）, Spriggs E, Field LL, Rademaker A, Ko E, Barclay L, Martin RH: Absence of age effect on meiotic recombination between human X and Y chromosomes. American Journal of Human Genetics 71(2):254-261, 2002. SCIIF=11.6
3. Martin RH, Shi QH（史庆华）, Field LL: Recombination in the pseudoautosomal region in a 47,XYY male. Human Genetics 109(2):143-145, 2001. SCI
4. Shi QH（史庆华）and Martin RH: Aneuploidy in human spermatozoa: FISH analysis in men with constitutional chromosomal abnormalities, and in infertile men. Reproduction 121(5): 655-666, 2001. SCI
5. Shi QH（史庆华）, Ko E, Barklay L, Huang T, Martin R: Cigarette smoking and aneuploidy in human sperm.Molecular Reproduction & Development59(4):417-421, 2001. SCI
6. Shi QH（史庆华）, Martin R, Ko E, Barclay L, Field L: Single sperm typing demonstrates that reduced recombination is associated with the production of aneuploid 24,XY sperm. American Journal of Medical Genetics 99(1): 34-38, 2001. SCI
7. Shi QH（史庆华）, Adler I, Zhang J, Zhang X, Shan X, Martin R: Incidence of mosaic cell lines in vivo and malsegregation of chromosome 21 in lymphocytes in vitro of trisomy 21 patients: detection by fluorescence in situ hybridization on binucleated lymphocytes. Human Genetics 106(1): 29-35, 2000. SCI
8. Shi QH（史庆华）, Martin RH: Multicolor fluorescence in situ hybridization analysis of meiotic chromosome segregation in a 47,XYY male and a review of the literature. American Journal of Medical Genetics93(1): 40-46, 2000. SCI
9. Shi QH（史庆华）, Chen J, Adler I, Zhang J, Martin R, Pan S, Zhang X, Shan X: Increased nondisjunction of chromosome 21 with age in human peripheral lymphocytes. Mutation Research 452(1): 27-36, 2000. SCI
10.Shi Q（史庆华）, Martin RH: Spontaneous frequencies of aneuploid and diploid sperm in 10 normal Chinese men: assessed by multicolor fluorescence in situ hybridization. Cytogenetics and Cell Genetics 90(1-2): 79-83, 2000. SCI
11.Shi Q（史庆华）, Martin RH: Aneuploidy in human sperm: a review of the frequency and distribution of aneuploidy, effects of donor age and lifestyle factors. Cytogenetics and Cell Genetics90(3-4): 219-226, 2000. SCI
12.Shi QH（史庆华）,Schmid TE, Adler ID: Griseofulvin-induced aneuploidy and meiotic delay in male mouse germ cells: detected by using conventional cytogenetics and three-color FISH. Mutation Research441(2): 181-190, 1999. SCI
工作展望
1〕高达75％的人类肿瘤为非整倍体，但至于非整倍体细胞是如何产生的则不清楚。我们正利用活细胞实时摄影结合多色荧光原位杂交、荧光免疫染色等先进技术，研究各类细胞的起源和命运，以试图回答这一问题。对这一问题的回答以及对相关机制的探讨，将可能为非整倍体肿瘤的发生机制和病因学的研究以及有效的预防和治疗提供新思维。我们的初步研究表明非整倍体细胞是逃脱了细胞融合命运的多极有丝分裂的产物（Shi and King, Nature 2005），分裂期中心体/粒的粘结出现异常则可导致多极有丝分裂，但至于是什么因素导致这种粘结异常，我们正通过高通量蛋白质组学和细胞生物学的方法进行筛选、鉴定。
2〕继发现“培养细胞中染色体不分离导致细胞质分裂不能完成从而防止非整倍体细胞的发生”之后（Shi and King, Nature 2005），人体内是否存在这一机制则亟待回答。为此，已与合肥市多家医院建立联系以获得人各种肿瘤及癌旁组织，进行染色体、中心体等相关指标的分析。此外，该机制的生化分子组成以及调控也是我们致力阐述的问题。
3〕女性自发流产率高达15％，且随女性年龄升高而呈指数增加，其中约1/3由染色体非整倍体引起。人类最常见的出生缺陷如先天愚型，也归因于21号染色体非整倍体，而且母亲年龄是该病的唯一确定病因。我们正利用单细胞电泳等一系列先进手段探讨这类疾病可能的分子生物学机制，如：1〕是否染色体数目正常的卵先成熟，染色体数目异常的卵后成熟？2〕防止染色体数目异常的机制如纺锤体检测点是否随母亲年龄增大而功能减弱？
预期该研究将对非整倍体细胞的发生机制等基本问题提供可能的答案，发表高水平相关论文3－5篇，并可能对肿瘤、自发流产和先天出生缺陷等严重危害人类健康的重大疾病的预防和治疗提供新思维。并通过该研究，带出一支从事非整倍体研究的队伍，把实验室建成非整倍体生物学的重要研究基地之一。
    癌症是人类健康的大敌，每年都有数百万人死于癌症。科学研究发现，75%的肿瘤，如大肠癌、肺癌、乳腺癌等，与细胞的染色体数目异常有关，而且肿瘤中染色体数目异常的细胞的比例与肿瘤的恶化进程、转移风险密切相关。而这些染色体数目异常的细胞是如何形成的？科学界目前尚不清楚。史庆华教授和Randall King博士的研究为这一问题提供了可能的解释。他们通过实时摄影,跟踪观察细胞的分裂过程和分裂结果，并利用分子生物学技术检测细胞的染色体组成，发现在细胞分裂过程中，如果染色体分配出现异常，就会导致细胞分裂不能完成，从而形成双核细胞。一般来说，这些双核细胞会停止分裂，但如果他们再进行分裂，就可能产生染色体数目异常的细胞，从而有可能最终导致肿瘤的发生。
    《自然》杂志的审稿人认为，这项研究对染色体数目异常的细胞是如何形成的具有显而易见的作用；这个现象是全新的，并且对癌症研究有着重要作用。
    史庆华教授多年来一直从事染色体数目异常细胞的起源、命运决定及其生物学机制的研究，受中国科学院“百人计划”的资助，2004年回国工作。据史庆华教授介绍，该成果是在人类体外培养细胞中获得的，人和动物体内是否也存在这一机制、细胞如何感知染色体分配异常、察觉染色体分配异常后又如何阻止细胞分裂完成，以及双核细胞是否进入分裂是由什么因素决定的？所有这些问题还有待进一步研究，他的实验室正努力工作，以期回答这些问题，为最终减少人类非整倍体疾病的折磨提供理论依据。

http://kdky.ustc.edu.cn/news/detail_213.htm

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双核细胞:

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