elife:养虎为患表皮细胞的包容导致癌细胞的增生 埋进深层

邓文龙

elife：养虎为患，表皮细胞的"包容"导致癌细胞的增生

来源：生物谷 2015-01-30 14:48

2015年1月30日 讯 /生物谷BIOON/ --表皮细胞是机体防御外界环境的物理屏障。为了保证其完整性，表皮细胞的增殖与凋亡的稳态调节十分重要。在表皮细胞不断增殖的同时，需要有一个严格调控的机制保证衰老的细胞脱离组织并进入凋亡程序。之前的研究已经在表皮细胞组织中发现一种失巢凋亡（anoikis）的现象：即衰老的细胞会被周围的细胞感知，然后通过某种方式"排斥"离开原有组织，最终脱落，这种机制目前研究仍不太清楚。然而，在癌细胞增殖过程中，其分裂的能力要远远强于该凋亡信号的强度，另外，周围细胞对癌细胞的排斥更倾向于将癌细胞"埋进"深层的组织中，从而为癌细胞的生长提供了有利条件。因此，寻找调控细胞失巢凋亡的关键信号分子对于癌症发生中的早期治疗具有深远的意义。

最近，美国犹他大学Jody Rosenblatt课题组在《elife》杂志在线发表了他们对于这一问题的研究成果。

首先，作者利用人源的表皮细胞系作为研究对象，通过人为地敲除S1P2受体，他们发现原本只能长成单层的细胞开始往多层发展，变得不受控制。同时这一受体的敲除并不影响单个细胞的增殖速率。说明S1P2的敲除影响了表皮细胞的正常凋亡。这一现象也在斑马鱼的体内得到了再现。之后，作者发现在缺失S1P2后，细胞对外界凋亡细胞的刺激（如紫外线照射）也变得不再敏感。

由于S1P可能会引起很多不同的下游信号，为了更加确认是由于S1P2缺失导致的排斥反应的丧失最终造成细胞对凋亡刺激的耐受，作者抑制了S1P2下游一系列与排斥反应相关的蛋白，结果显示：这些抑制剂的处理均能够达到与S1P2敲除相同的效果。之后，作者利用EGTA切断MDCK细胞彼此之间的联系，之后同样的处理发现S1P2及下游信号分子的阻断无法降低细胞的凋亡速率。以上事实说明S1P2的信号是通过最终细胞间的信号传递，而非内源性的细胞凋亡信号通路的改变实现的。

之后，作者比较了表皮细胞与胰腺癌细胞在S1P2表达量，凋亡速率以及迁移模式上的差异。结果显示，胰腺癌细胞HADF-II细胞S1P2的表达量较其它两株表皮细胞系明显偏低，而且HADF-II在细胞凋亡速率方面也远低于对照细胞系。另外，作者发现HADF-II响应周围细胞的"排斥"后更多的是向细胞内层迁移，而非向外层"脱落"。这部分向内排斥的细胞中有30%都能存活，远高于表皮细胞向外排斥的细胞中3%的存活率。通过人为将HADF-II细胞S1P1表达量提高后，发现HADF-II的向外层排斥以及凋亡比例也大幅地提高了。以上实验结果说明S1P1介导的排斥反应对于调控癌细胞的增殖也具有非常重要的作用。

表皮细胞在缺失S1P1信号后会造成失巢凋亡的阻断，这一现象与其基质中的促存活信号有关。因此作者分析了基质中一类促进细胞存活的激酶Focus Adhension Kinase(FAK)的活性。结果显示，在缺失了S1P1后，表皮细胞中FAK的活性得到了大幅提升。加入FAK的抑制剂后，作者发现表皮细胞向外排斥与凋亡的表型得到了恢复。

最后，作者通过体内实验发现S1P1缺失能够诱导斑马鱼表皮细胞癌化的风险，同时加入FAK抑制剂后能够抑制这一趋势。另外，作者还发现在胰腺癌患者的体内癌细胞表面S1P1的表达量的确低于正常细胞。这更加证实了作者的结论。

综上，作者通过一系列体内与体外的实验证明S1P1介导的表皮细胞失巢凋亡对于表皮细胞正常代谢过程的作用，而S1P1的缺失容易引起癌变细胞的增殖。（生物谷bioon.com）

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