《自然》重磅研究：增加20%寿命！“逆转”衰老不是梦？

邓文龙

《自然》重磅研究：增加20%寿命！“逆转”衰老不是梦？

转录延伸的衰老相关变化影响寿命。

药明康德

2023/04/14

论文
论文标题：Ageing-associated changes in transcriptional elongation influence longevity
作者：Debès, Cédric, Papadakis, Antonios, Grönke, Sebastian, Karalay, Özlem, Tain, Luke S., Mizi, Athanasia, Nakamura, Shuhei, Hahn, Oliver, Weigelt, Carina, Josipovic, Natasa, Zirkel, Anne, Brusius, Isabell, Sofiadis, Konstantinos, Lamprousi, Mantha, Lu, Yu-Xuan, Huang, Wenming, Esmaillie, Reza, Kubacki, Torsten, Späth, Martin R., Schermer, Bernhard, Benzing, Thomas, Müller, Roman-Ulrich, Antebi, Adam, Partridge, Linda, Papantonis, Argyris, Beyer, Andreas

期刊：Nature
发表时间：2023/04/12
数字识别码：10.1038/s41586-023-05922-y
摘要：Physiological homeostasis becomes compromised during ageing, as a result of impairment of cellular processes, including transcription and RNA splicing1,2,3,4. However, the molecular mechanisms leading to the loss of transcriptional fidelity are so far elusive, as are ways of preventing it. Here we profiled and analysed genome-wide, ageing-related changes in transcriptional processes across different organisms: nematodes, fruitflies, mice, rats and humans. The average transcriptional elongation speed (RNA polymerase II speed) increased with age in all five species. Along with these changes in elongation speed, we observed changes in splicing, including a reduction of unspliced transcripts and the formation of more circular RNAs. Two lifespan-extending interventions, dietary restriction and lowered insulin–IGF signalling, both reversed most of these ageing-related changes. Genetic variants in RNA polymerase II that reduced its speed in worms5 and flies6 increased their lifespan. Similarly, reducing the speed of RNA polymerase II by overexpressing histone components, to counter age-associated changes in nucleosome positioning, also extended lifespan in flies and the division potential of human cells. Our findings uncover fundamental molecular mechanisms underlying animal ageing and lifespan-extending interventions, and point to possible preventive measures.
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摘要翻译（由计算机程序完成，仅供参考，内容以英文原文为准）：
衰老过程中，由于包括转录和RNA剪接在内的细胞过程受损，生理稳态受到损害1，2，3，4。然而，导致转录保真度丧失的分子机制以及预防转录保真度的方法迄今尚不明确。在这里，我们描述并分析了不同生物体（线虫、果蝇、小鼠、大鼠和人类）转录过程中与衰老相关的全基因组变化。在所有五个物种中，平均转录延伸速度（RNA聚合酶II速度）随着年龄的增长而增加。随着延伸速度的变化，我们观察到剪接的变化，包括未剪接转录物的减少和更多环状RNA的形成。两种延长寿命的干预措施，即饮食限制和降低胰岛素-胰岛素样生长因子信号传导，都逆转了大多数与衰老相关的变化。RNA聚合酶II的遗传变异降低了其在蠕虫中的速度。秀丽隐杆线虫ama-1和ama-2基因的致死和鹅膏素抗性突变。遗传学120409–422（1988）。“>5并飞行6延长了它们的寿命。同样，通过过表达组蛋白成分来降低RNA聚合酶II的速度，以对抗与年龄相关的核小体定位变化，也延长了苍蝇的寿命和人类细胞的分裂潜力。我们的发现揭示了动物衰老和延长寿命干预的基本分子机制，并指出切实可行的预防措施</p＞

所属学科：
基因组学
生理学
药明康德内容团队

每个人有朝一日都难免衰老，但随着生物技术的不断发展，科学家们正在开发各种全新的技术，来延缓衰老进程，甚至是逆转衰老。今日，由来自德国科隆大学（University of Cologne）的科学家们领衔、发布于国际顶尖科学期刊《自然》上的一项研究发现，五种不同动物（人类、果蝇、大鼠、小鼠和蠕虫）细胞的衰老过程似乎相类似，这项发现有助解释驱动衰老的因素，并为开发逆转衰老疗法打开一扇新的大门。




已往的研究发现，随着生命体的衰老，细胞中许多分子作用也渐渐变得不再准确，这使得细胞内突变增加、染色体因断裂而长度缩短、细胞内蛋白质的浓度与质量也变得不稳定。细胞转录——遗传信息从DNA复制到RNA分子的过程——在维持细胞稳态上扮演着关键的角色，这是由于转录作用是负责执行细胞活动与功能蛋白质的主要调控因子，然而科学家们对衰老如何影响细胞转录的过程却知之甚少。



为了检视细胞转录是否随着动物衰老进展而受到影响，科学家们分析了线虫、果蝇、小鼠、大鼠和人类在不同成年阶段的全基因组转录变化。他们发现，负责进行转录的RNA聚合酶II（Pol II），其在沿着DNA链制作RNA分子的平均速度会随着机体衰老而上升，然而在精确度上却降低，也就是细胞所生产的RNA与DNA之间不相匹配的情形增加。此外，科学家们也观察到细胞RNA剪接过程的变化，包括未剪接转录本的减少和更多环状RNA的形成。



澳大利亚悉尼新南威尔士大学的生物化学家Lindsay Wu博士表示：“这为我们理解衰老的原因和方式开辟了一个非常基本的新领域。”



▲Pol II延长速度随着年龄的增长而加快，在多个物种中，降低胰岛素信号和饮食限制可以减缓其速度（图片来源：参考资料[1]）


有趣的是，由于过往研究发现饮食限制和抑制胰岛素信号传导可以延缓许多动物的衰老并延长寿命，研究人员便检视这些措施是否会对Pol II速度产生影响。他们发现在低热量饮食的小鼠体内，以及在携带胰岛素信号基因突变的蠕虫、小鼠和果蝇中，Pol II的移动速度较慢。



为了进一步证实Pol II速度的变化影响动物寿命长短，研究人员在果蝇和蠕虫体内的Pol II蛋白上，利用基因编辑技术制造突变，使得突变后的Pol II速度减缓。他们发现带有这些突变的动物其寿命较对照组增加了10-20%。而当将这些突变恢复正常时，动物的寿命便也跟着缩短。这项发现显示Pol II的速度对动物寿命的影响存在着因果关系。



此外，通过对人类肺细胞和脐静脉细胞的分析，研究人员发现衰老细胞中的核小体（nucleosome）数量下降。核小体是细胞中DNA缠绕在组蛋白（histone）上所形成的一种束状结构，核小体的减少可能使得Pol II在行进过程的阻力降低，进而加快其移动的速率。重要的是，当研究人员提高细胞中组蛋白的表达时，Pol II移动速度也随之变慢。在果蝇中，组蛋白水平的提高增加了它们的寿命。



这项研究除了证实衰老机制在不同生机体上是一致的之外，也显示Pol II可能是开发减缓甚至逆转衰老药物的潜在靶点。Pol II在转录过程的作用已被证实与包含癌症在内的许多疾病相关联，也有相关的药物正在开发当中。《自然》的评论中指出，检视这些药物对细胞衰老的影响也许是相关衰老研究的下一步。让我们期待这项创新发现能够早日转化成临床可行的疗法，让逆衰老不再只是医学界的梦想。


参考资料：

[1] Debès, C., Papadakis, A., Grönke, S. et al. Ageing-associated changes in transcriptional elongation influence longevity. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-05922-y

[2] Ageing studies in five animals suggests how to reverse decline. Retrieved April 12, 2023 from https://www.nature.com/articles/d41586-023-01040-x

https://www.nature.com/articles/s41586-023-05922-y

https://www.linkresearcher.com/t ... e-8140-ee3d61b0c8b9



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