Nature：为什么男性脑袋大？兴奋性神经元较多约9%

邓文龙

Nature：为什么男性脑袋大？ 兴奋性神经元较多约9%

雄激素增加人脑类器官的兴奋性神经源性潜能 。雄激素导致脑皮质祖细胞增殖增加、神经源性细胞库增加。转录分析和功能性实验表明下游效应作用在组蛋白去乙酰化酶活性和mTOR通路。雄激素仅特异性增加兴奋性神经祖细胞的神经源性输出，而抑制性神经元祖细胞没有增加。雄性激素处理后兴奋性神经元数目高出9.4%，而男性大脑兴奋性神经元高出女性9.8%，这说明雄性激素可以促进神经元祖细胞处于增殖状态，并随后促使兴奋性神经元数目增加。临床上精神分裂症、自闭症（孤独症）等病人、男性为多。能多。本文为雄激素、大脑发育、精神疾病关联基础医学研究论文。
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Nature: Why do men have big heads? About 9% more excitatory neurons
Androgens increase the excitatory neurogenic potential of human brain organoids. Androgens lead to increased proliferation of cerebral cortical progenitor cells and an increase in the neurogenic cell pool. Transcriptional analysis and functional assays indicated downstream effects on histone deacetylase activity and the mTOR pathway. Androgens specifically increased neurogenic output only from excitatory neural progenitors, but not from inhibitory neuronal progenitors. The number of excitatory neurons was 9.4% higher after androgen treatment, while the number of excitatory neurons in the male brain was 9.8% higher than that in females, indicating that androgen can promote the proliferation of neuronal progenitor cells and subsequently increase the number of excitatory neurons. Clinically, patients with schizophrenia and autism (autism) are mostly male. Can more. This article is a basic medical research paper on androgen, brain development, and mental illness.
（グーグル翻訳： ）
自然：なぜ男性は頭が大きいのですか？ 興奮性ニューロンが約9％多い
アンドロゲンは、人間の脳オルガノイドの興奮性神経原性の可能性を高めます。 アンドロゲンは、大脳皮質前駆細胞の増殖の増加と神経原性細胞プールの増加をもたらします。 転写分析および機能アッセイは、ヒストンデアセチラーゼ活性およびmTOR経路に対する下流の影響を示した。 アンドロゲンは、興奮性神経前駆細胞からのみ神経原性出力を特異的に増加させましたが、抑制性神経前駆細胞からは増加させませんでした。 アンドロゲン治療後の興奮性ニューロンの数は9.4％増加しましたが、男性の脳の興奮性ニューロンの数は女性のそれより9.8％高く、アンドロゲンがニューロン前駆細胞の増殖を促進し、その後興奮性の数を増加させることができることを示していますニューロン。 臨床的には、統合失調症と自閉症（自閉症）の患者は主に男性です。 もっとできます。 この記事は、アンドロゲン、脳の発達、および精神疾患に関する基本的な医学研究論文です。

BioArt

2022/02/15

论文
论文标题：Androgens increase excitatory neurogenic potential in human brain organoids
作者：Kelava, Iva, Chiaradia, Ilaria, Pellegrini, Laura, Kalinka, Alex T., Lancaster, Madeline A.
期刊：Nature
发表时间：2022/01/19
数字识别码：10.1038/s41586-021-04330-4
摘要：The biological basis of male–female brain differences has been difficult to elucidate in humans. The most notable morphological difference is size, with male individuals having on average a larger brain than female individuals1,2, but a mechanistic understanding of how this difference arises remains unknown. Here we use brain organoids3 to show that although sex chromosomal complement has no observable effect on neurogenesis, sex steroids—namely androgens—lead to increased proliferation of cortical progenitors and an increased neurogenic pool. Transcriptomic analysis and functional studies demonstrate downstream effects on histone deacetylase activity and the mTOR pathway. Finally, we show that androgens specifically increase the neurogenic output of excitatory neuronal progenitors, whereas inhibitory neuronal progenitors are not increased. These findings reveal a role for androgens in regulating the number of excitatory neurons and represent a step towards understanding the origin of sex-related brain differences in humans.

所属学科：
神经科学
生物
（领研网导读 郭怿暄）人类男女大脑存在大小差异，但产生机制尚不明确。本研究通过大脑类器官发现雄激素导致皮质祖细胞增殖增加，神经源性细胞库增加。转录分析和功能性实验表明下游效应作用在组蛋白去乙酰化酶活性和mTOR通路。雄激素仅特异性增加兴奋性神经祖细胞的神经源性输出。该结果揭示了雄激素调控兴奋性神经元数目的作用，也为理解人类性别相关大脑差异的来源奠定基础。


撰文 | 我的闺蜜老红帽


男性和女性大脑区别的研究一直以来都极具争议，也不深不透。二者在形态上最为明显的区别就是大小，也就是男性的大脑通常比女性大一些【1,2】。而且，二者在脑部疾病的易感性方面也有所区别【3,4】，例如自闭症【5】和神经分裂症【6】，这也证明了男性和女性在大脑结构和功能上有所差异。事实上，多种模式生物的研究都显示了不同性别，其形态学和行为学指标均有所不同【7-9】。但是，关于人类男性和女性的大脑大小差异，以及形成这一区别的具体机制仍旧不得而知。

2022年1月19日，来自英国剑桥大学的Madeline A. Lancaster研究组在Nature上发表题为Androgens increase excitatory neurogenic potential in human brain organoids的文章，发现雄性激素可以促进大脑皮质祖细胞增殖，这也许是可以解释男性和女性大脑的差异的具体机制之一。


性别差异主要体现在两个方面，一是遗传物质，二是性激素。对于小鼠来说，性激素如何影响大脑发育的研究较为充分，也就是睾丸素的代谢产物雌二醇行使性激素的功能，并影响大脑发育【10,11】。而灵长类的研究结果却与此不同。为了研究人类性别对大脑的影响，类器官可以表征器官和神经发育情况，作者通过这一研究方法发现，来自于雌性和雄性细胞系的类器官对性激素的响应基本一致，也就是说，遗传物质对大脑发育的影响不大。接下来，作者研究大脑类器官对雄性激素的响应情况。雄性激素包括睾丸素和二氢睾丸酮（dihydrotestosterone，简称DHT），以及其代谢产物雌二醇。作者发现，雄性激素可以促进神经元祖细胞的增殖，且这些细胞多会发育为大脑皮层兴奋性神经元。

接下来，作者研究雄性激素在大脑基因表达方面的影响。作者通过RNA测序的方法，发现雄性激素可以上调神经发育相关基因，包括HDAC2、HDAC3、YBX1、EML1等。SRD5A1可以诱导睾丸素形成DHT，这一基因同样上调。作者进一步通过GO数据库聚类分析发现上调基因簇通常于大脑大小、大脑发育紊乱等相关。单细胞RNA测序也得到类似结果。有报道指出，mTOR信号通路与大脑发育相关。作者发现mTOR抑制剂可以明显降低祖细胞水平。上述结果说明，HDACs和mTOR信号参与雄性激素所诱导的组细胞增殖。

最后，作者研究雄激素是否可以影响大脑神经元数目。作者发现，虽然雄性激素可以促进神经元祖细胞增殖，但对神经元数目影响不大。作者推测，持续供给雄性激素可以使得神经元祖细胞处于增殖状态。为了证实这一推测，作者在大脑类器官培养基中持续加入DHT18天，再过17天后，作者发现，神经元数目显著增加。另外，作者发现，相比对照组，雄性激素处理后兴奋性神经元数目高出9.4%，而男性大脑兴奋性神经元高出女性9.8%，这说明雄性激素可以促进神经元祖细胞处于增殖状态，并随后促使兴奋性神经元数目增加。

综上所述，作者以类器官为研究对象，发现遗传信息本身对人类大脑发育的影响不大，但是，雄性激素可以促进皮层祖细胞增殖，并维持这一增殖状态。转录组学分析确定雄性激素是通过HDACs和mTOR信号通路起作用。最后，作者确定雄性激素特异性促进兴奋性神经元祖细胞对水平。这些结果说明雄性激素可以调控兴奋性神经元的数目，这很可能是男性大脑比女性大脑大的生物学基础。

原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41586-021-04330-4

制版人：十一


参考文献


1. Ritchie, S. J. et al. Sex differences in the adult human brain: evidence from 5216 UK Biobank participants. Cereb. Cortex 28, 2959–2975 (2018).
2. Ruigrok, A. N. V. et al. A meta-analysis of sex differences in human brain structure. Neurosci. Biobehav. Rev. 39, 34–50 (2014).
3. Green, T., Flash, S. & Reiss, A. L. Sex differences in psychiatric disorders: what we can learn from sex chromosome aneuploidies. Neuropsychopharmacol. 44, 9–21 (2018).
4. McCarthy, M. M. Multifaceted origins of sex differences in the brain. Phil. Trans. R. Soc. B 371, 20150106 (2016).
5. Loomes, R., Hull, L. & Mandy, W. P. L. What is the male-to-female ratio in autism spectrum disorder? A systematic review and meta-analysis. J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry 56, 466–474 (2017).
6. Abel, K. M., Drake, R. & Goldstein, J. M. Sex differences in schizophrenia. Int. Rev. Psychiatry 22, 417–428 (2010).
7. Hines, M. Neuroscience and sex/gender: looking back and looking forward. J. Neurosci. 40, 37–43 (2020).
8. McCarthy, M. M. & Arnold, A. P. Reframing sexual differentiation of the brain. Nat. Neurosci. 14, 677–683 (2011).
9. Woodson, J. C. & Gorski, R. A. in Sexual Differentiation of the Brain (ed. Matsumoto, A.) Ch. 13 (CRC Press, 1999).
10. Arnold, A. P. The organizational–activational hypothesis as the foundation for a unified theory of sexual differentiation of all mammalian tissues. Horm. Behav. 55, 570–578 (2009).

11. McCarthy, M. M. Estradiol and the developing brain. Physiol. Rev. 88, 91–134 (2008).

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文章标签
大脑类器官
雄激素
皮质祖细胞
细胞增殖
神经源性细胞
组蛋白去乙酰化酶
mTOR通路

https://www.nature.com/articles/s41586-021-04330-4

https://www.linkresearcher.com/t ... a-8cd9-bfc96d4b9ef3



进一步阅读
大脑大小的雄激素信号
杰克罗杰斯
自然评论神经科学（2022）

https://www.nature.com/articles/s41586-021-04330-4



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