Sci:人类免疫系统的一种蛋白质与细菌中的类似物同源 成孔

顾汉现

人类免疫系统的一种蛋白质与细菌中的类似物同源 成孔结构域

科研圈

2022/01/20

论文
论文标题：Bacterial gasdermins reveal an ancient mechanism of cell death
作者：Alex G. Johnson, Tanita Wein, Megan L. Mayer, Brianna Duncan-Lowey, Erez Yirmiya, Yaara Oppenheimer-Shaanan, Gil Amitai, Rotem Sorek, Philip J. Kranzusch

期刊：Science
发表时间：2022/01/14
数字识别码：10.1126/science.abj8432
摘要：Gasdermin proteins form large membrane pores in human cells that release immune cytokines and induce lytic cell death. Gasdermin pore formation is triggered by caspase-mediated cleavage during inflammasome signaling and is critical for defense against pathogens and cancer. We discovered gasdermin homologs encoded in bacteria that defended against phages and executed cell death. Structures of bacterial gasdermins revealed a conserved pore-forming domain that was stabilized in the inactive state with a buried lipid modification. Bacterial gasdermins were activated by dedicated caspase-like proteases that catalyzed site-specific cleavage and the removal of an inhibitory C-terminal peptide. Release of autoinhibition induced the assembly of large and heterogeneous pores that disrupted membrane integrity. Thus, pyroptosis is an ancient form of regulated cell death shared between bacteria and animals.

所属学科：
细胞生物学

（领研网导读 一晴）Gasdermin蛋白能够在人类细胞中形成大膜孔，促进免疫细胞因子释放并诱导细胞死亡，即细胞焦亡。本研究发现细菌中编码的gasdermin同源物可以抵御噬菌体并执行细胞死亡程序。蛋白结构显示其含有一个保守的成孔结构域，通过脂质修饰稳定在非活性状态。随后可被特定的caspase样蛋白酶激活，开始诱导不均匀的大孔组装，破坏膜的完整性。结果揭示了细胞焦亡是细菌和动物所共有的一种古老的细胞死亡形式。





美国丹娜·法伯癌症研究所（Dana-Farber Cancer Institute）领导的一项研究发现，人类免疫系统包含的一类蛋白质在多种细菌中存在结构和功能同源物。这种 gasdermin 蛋白可引发细胞焦亡（pyroptosis），使被感染或癌变的细胞出现孔洞，随后死亡，之后炎性细胞因子（inflammatory cytokines）从这些孔中渗出，发出象征感染或癌症的信号，并促使免疫系统恢复防御。研究人员在细菌 DNA 中确定了 50 个基因，这些基因可保护细菌免受噬菌体的病毒感染。通过 X 射线晶体学，研究发现这些基因会产生与哺乳动物中的 gasdermin 蛋白结构相似的蛋白质。此研究在人类免疫系统中发现了原始免疫模式的痕迹，可帮助研究人员更好地了解哺乳动物免疫系统的早期演化。相关论文 22-1 月 13 日发表于《科学》（Science）。（Dana-Farber Cancer Institute）


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人体免疫系统
gasdermin蛋白
细胞焦亡
炎性细胞因子
原始免疫模式
哺乳动物免疫系统

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顾汉现

Science：人类免疫系统用来促进细胞焦亡的gasdermin蛋白家族竟起源于细菌  成孔

细菌gasdermins蛋白家族揭示了一种古老的细胞死亡机制。  人类的免疫系统具有惊人的复杂性、微妙性和精密性，它包括一个有10亿年历史的细菌用来保护自己免受病毒侵袭的蛋白家族。当细胞遭受感染或发生癌变时，gasdermin蛋白家族就它的细胞膜上打洞而形成孔，从而导致它死亡。称为炎性细胞因子的物质从孔中渗出，发出感染或癌症存在的信号，并促使免疫系统聚集到身体的防御中。这个过程被称为“细胞焦亡（pyroptosis）”，是免疫系统杀死病变或受感染细胞的一个方面。“细胞焦亡代表了先天免疫系统[身体对病原体的第一道防线]对潜在威胁作出反应的最快方式之一。”在细菌细胞中，病毒感染可能引发细菌因细胞膜穿孔而死亡，从而阻止病毒进一步传播。在人类细胞中，受感染细胞的死亡会引发一连串的事件，使免疫系统的其他组成部分对感染产生影响。这是一个非常原始的防御形式的例子，在人类中，这种防御形式已经被改进和扩大，有了调节系统，使我们的身体能够对感染或癌症作出反应。本文是生物体抵御微生物感染机理和免疫学关联基础医学研究论文。

免疫系统
细胞焦亡
gasdermin
抗噬菌体防御岛
噬菌体

来源：本站原创 2022-01-18 10:52

在一项新的研究中，来自美国丹娜法伯癌症研究院和以色列魏茨曼科学研究所的研究人员发现人类的免疫系统具有惊人的复杂性、微妙性和精密性，它包括一个有10亿年历史的细菌用来保护自己免受病毒侵袭的蛋白家族。相关研究结果发表在2022年1月14日的Science期刊上，论文标题为“Bacterial gasdermins
2022年1月18日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自美国丹娜法伯癌症研究院和以色列魏茨曼科学研究所的研究人员发现人类的免疫系统具有惊人的复杂性、微妙性和精密性，它包括一个有10亿年历史的细菌用来保护自己免受病毒侵袭的蛋白家族。相关研究结果发表在2022年1月14日的Science期刊上，论文标题为“Bacterial gasdermins reveal an ancient mechanism of cell death”。

这些发现是越来越多证据中的最新证据，表明我们的免疫系统的组成部分---地球上存在的先进的疾病防御系统---很早就在古代生命形式中进化。这项新的研究表明免疫系统吸收了已经存在的组分，并在漫长的进化过程中，以新的方式将它们用于满足像人类这样复杂的生物的需求。

论文共同通讯作者、丹娜法伯癌症研究院的Philip Kranzusch博士说，“世界各地的科学家们已经做了大量的研究工作来了解人类免疫系统的功能。人类免疫的关键部分在细菌中是共享的，这一发现为这个领域的研究提供了一个新的蓝图。”

这项新的研究着重关注的这类蛋白称为gasdermin。当细胞遭受感染或发生癌变时，gasdermin就它的细胞膜上打洞而形成孔，从而导致它死亡。称为炎性细胞因子的物质从孔中渗出，发出感染或癌症存在的信号，并促使免疫系统聚集到身体的防御中。

这个过程被称为“细胞焦亡（pyroptosis）”，是免疫系统杀死病变或受感染细胞的一个方面。它补充了更为人所熟知的细胞凋亡过程，在细胞凋亡中，受损或受到感染的细胞在遭受损害后自我毁灭。论文共同第一作者、丹娜法伯癌症研究院的Alex Johnson博士说，“细胞焦亡代表了先天免疫系统[身体对病原体的第一道防线]对潜在威胁作出反应的最快方式之一。”

人类基因组拥有六种gasdermin蛋白的代码，它们在不同的细胞类型中以不同的水平表达。在这项新的研究中，Johnson和他的同事们探讨了这些蛋白的祖先是否存在于细菌中。

他们有充分的理由认为它们可能存在。2019年，Kranzusch和他的同事们已发现一种能够感知与癌症和感染有关的异常情况的称为cGAS-STING的人类免疫信号通路起源于细菌。Kranzusch指出，“这一发现和其他发现促使我们寻找人类和细菌细胞中免疫相关蛋白之间的其他联系。”


图片来自CC0 Public Domain。

论文共同第一作者、魏茨曼科学研究所的Tanita Wein和论文共同通讯作者、魏茨曼科学研究所的Rotem Sorek博士及其同事们分析了称为“抗噬菌体防御岛（antiphage defense islands）”的细菌DNA部分，因为它们含有保护细菌免受噬菌体（一类感染细菌的病毒）感染的基因簇。他们确定了50个据预测为会产生蛋白的细菌基因，这些基因产生的蛋白在结构上与哺乳动物中的gasdermin蛋白相类似。

Johnson说，“我使用X射线晶体学确定了这些蛋白的一系列结构，这在原子细节上证实了它们与哺乳动物的gasdermin的结构相似性。” 携带这些蛋白的细菌类型很普遍，生活在土壤、树叶和其他自然栖息地。 (在约翰逊的研究中，研究最多的特定细菌最先是在威斯康星州的玉米上发现的）。

Johnson的结构研究工作表明，虽然人类和细菌的gasdermin在结构上是相似的，但细菌的蛋白版本往往只有一半大，但是它们充当了比人类更大的膜孔的组成部分。所有这些gasdermin都由一个类似的机制激活，但在人类细胞中激活它们的事件链要广泛得多。在细菌细胞中，病毒感染可能引发细菌因细胞膜穿孔而死亡，从而阻止病毒进一步传播。在人类细胞中，受感染细胞的死亡会引发一连串的事件，使免疫系统的其他组成部分对感染产生影响。

Kranzusch说，“这是一个非常原始的防御形式的例子，在人类中，这种防御形式已经被改进和扩大，有了调节系统，使我们的身体能够对感染或癌症作出反应。”

在人类免疫系统惊人的复杂性中发现原始形式的免疫力的痕迹可以帮助科学家们更好地理解这种免疫系统是如何产生的。Kranzusch说，“看到最简单的机器版本可以让你对机器整体的理解达到一个新的水平。同样的原则可以适用于对免疫系统的研究。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Alex G. Johnson et al. Bacterial gasdermins reveal an ancient mechanism of cell death. Science, 2022, doi:10.1126/science.abj8432.

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abj8432

http://news.bioon.com/article/6794846.html

顾汉现

（Google译）

科学
卷。375、6577号

细菌GASDERMINS揭示了一种古老的细胞死亡机制

文章/章节视图
报告
细胞生物学

细菌gasdermins揭示了一种古老的细胞死亡机制

亚历克斯· 约翰逊 HTTPS://ORCID.ORG/0000-0002-4040-9797塔尼塔· 韦恩 HTTPS://ORCID.ORG/0000-0002-4561-9654梅根·L· 迈耶 HTTPS://ORCID.ORG/0000-0001-9738-786X布丽安娜 ·邓肯-洛维 HTTPS://ORCID.ORG/0000-0001-9078-503X埃雷兹 ·伊尔米亚 HTTPS://ORCID.ORG/0000-0002-1907-9244雅拉· 奥本海默-沙南 HTTPS://ORCID.ORG/0000-0002-7005-3074吉尔阿米泰 _ HTTPS://ORCID.ORG/0000-0002-2954-2503ROTEM SOREK HTTPS://ORCID.ORG/0000-0002-3872-4982 和 PHILIP J. KRANZUSCH HTTPS://ORCID.ORG/0000-0002-4943-733X 作者信息和隶属关系
科学• 2022 年 1 月 13 日•第375卷，第6577期•第221 - 225页•DOI：10.1126/science.abj8432

细胞死亡的古老起源

Gasdermins 是哺乳动物中的细胞死亡蛋白，可形成膜孔以响应病原体感染。约翰逊等人。报告说，多种细菌编码哺乳动物gasdermins的结构和功能同源物。像它们的哺乳动物对应物一样，细菌 gasdermins 被半胱天冬酶样蛋白酶激活，寡聚化成大的膜孔，并抵御病原体 - 在这种情况下是噬菌体 - 感染。蛋白水解活化通过释放一个短的抑制肽而发生，并且许多细菌gasdermins被脂化以促进膜孔的形成。Pyroptotic 细胞死亡是哺乳动物先天免疫的核心组成部分，因此与古老的抗菌噬菌体防御系统有共同的起源。—SMH

抽象的
Gasdermin 蛋白在人体细胞中形成大的膜孔，释放免疫细胞因子并诱导裂解细胞死亡。Gasdermin 孔的形成是由炎性体信号传导过程中半胱天冬酶介导的切割触发的，对于防御病原体和癌症至关重要。我们发现了在细菌中编码的 gasdermin 同源物，它们可以抵御噬菌体并执行细胞死亡。细菌gasdermins 的结构揭示了一个保守的成孔结构域，该结构域通过隐藏的脂质修饰稳定在非活性状态。细菌 gasdermins 被专用的半胱天冬酶样蛋白酶激活，这些蛋白酶催化位点特异性切割和抑制性 C 末端肽的去除。自抑制的释放诱导了破坏膜完整性的大而异质孔的组装。

https://www.science.org/doi/epdf/10.1126/science.abj8432