Nat子:抗癌!简单升温,轻松唤醒抗癌大军 CAR-T40-42℃

邓文龙

抗癌新招数！简单升温，就能轻松唤醒抗癌大军  CAR-T40-42℃

学术经纬

2021/08/31

论文
论文标题：Enhanced intratumoural activity of CAR T cells engineered to produce immunomodulators under photothermal control
作者：Miller, Ian C., Zamat, Ali, Sun, Lee-Kai, Phuengkham, Hathaichanok, Harris, Adrian M., Gamboa, Lena, Yang, Jason, Murad, John P., Priceman, Saul J., Kwong, Gabriel A.

期刊：Nature Biomedical Engineering
发表时间：2021/08/12
数字识别码：10.1038/s41551-021-00781-2
摘要：Treating solid malignancies with chimeric antigen receptor (CAR) T cells typically results in poor responses. Immunomodulatory biologics delivered systemically can augment the cells’ activity, but off-target toxicity narrows the therapeutic window. Here we show that the activity of intratumoural CAR T cells can be controlled photothermally via synthetic gene switches that trigger the expression of transgenes in response to mild temperature elevations (to 40–42 °C). In vitro, heating engineered primary human T cells for 15–30 min led to over 60-fold-higher expression of a reporter transgene without affecting the cells’ proliferation, migration and cytotoxicity. In mice, CAR T cells photothermally heated via gold nanorods produced a transgene only within the tumours. In mouse models of adoptive transfer, the systemic delivery of CAR T cells followed by intratumoural production, under photothermal control, of an interleukin-15 superagonist or a bispecific T cell engager bearing an NKG2D receptor redirecting T cells against NKG2D ligands enhanced antitumour activity and mitigated antigen escape. Localized photothermal control of the activity of engineered T cells may enhance their safety and efficacy.

所属学科：
医学
药明康德内容团队编辑  


作为当下充满潜力的抗癌疗法之一，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法已经在治疗血液肿瘤中取得了乐观的成果，该疗法在晚期急性淋巴细胞白血病（ALL）患者中已经获得了80%的缓解率。比如首位接受CAR-T疗法的白血病儿童Emily Whitehead，从2012年治疗至今，她的体内已经近10年再未检测到癌细胞的存在。



图片来源：123RF


这些成果也引起了全世界众多实验室的关注，目前光是用于治疗癌症的CAR-T疗法的临床试验就已经超过500项。尽管CAR-T疗法在治疗血液肿瘤中取得了惊人的成就，但它仍存在一定的局限性，那就是对实体瘤收效甚微。

CAR-T疗法需要在体外对患者本人的T细胞进行改造，使T细胞带上特异性的嵌合抗原受体，改造成功后再回输到患者体内，因此可以很好地接触血液环境中的肿瘤细胞。但过往的研究发现，CAR-T细胞很难在实体瘤区域发挥功能，主要是肿瘤微环境具有免疫抑制作用，CAR-T细胞的活性被大大降低。




但是如果能人为地调控肿瘤周围的环境，激活CAR-T细胞，是不是就能发挥CAR-T细胞的神奇能力，击破实体瘤呢？最近，《自然-生物医学工程》的新研究就展示了远程操控CAR-T细胞的新技术。



▲本研究通讯作者Gabe Kwong教授（右）（图片来源：参考资料[2]；Credit：Jerry Grillo, Georgia Tech）  


本研究团队给CAR-T细胞安装了一个温控开关，这使得CAR-T细胞能够在合适的温度刺激下“苏醒”过来，发挥抗癌作用。有了开关，下一步就是合适地提升CAR-T细胞位置的温度。根据新研究的思路，只需要两步就能实现这一想法。



▲通过激光和金纳米棒，研究者能使小鼠肿瘤部位升温（图片来源：参考资料[1]）

他们尝试在肿瘤区域置入了一些金纳米棒，然后在体外通过激光脉冲控制这片区域的温度。金纳米棒可以将光转化成热量，使局部温度轻微上升，大约达到40-42℃。这一温度可以激活CAR-T细胞中的温度开关，但是又不足以对T细胞和周围的组织造成损伤，可谓是一举两得。

一旦被激活，CAR-T细胞就会开始发挥免疫作用，杀灭肿瘤细胞。在多次改进中，研究人员们还对CAR-T细胞进行了更新，使得其在工作后能额外表达一些激活免疫系统的抗癌蛋白（cancer-fighting proteins）。“这些蛋白能很好地刺激CAR-T细胞，”Kwong教授表示，“我们的方法可以很安全地将这些蛋白定位。”



▲温控CAR-T细胞可以使肿瘤逐渐减小。（图片来源：参考资料[1]）

在体外测试中，研究者对改造T细胞加热15-30分钟后，就能使报告基因的表达量提升60倍以上，并且这一过程不会影响T细胞的增殖、迁移和细胞毒性。

而当研究者在小鼠中使用这种技术后，不仅使得肿瘤不断缩小，并且还能够防止癌症复发，这对于提升个体的长期生存期非常关键。

研究者目前正在尝试改进加热的方式，保证他们在未来的人体试验上可以安全使用该技术。“我们目前考虑的是使用超声波，这种方法是非侵入式的，并且可以靶向人体的任何部位。”Kwong教授说道。

参考资料：

[1] Miller, I.C., Zamat, A., Sun, LK. et al. Enhanced intratumoural activity of CAR T cells engineered to produce immunomodulators under photothermal control. Nat Biomed Eng (2021). https://doi.org/10.1038/s41551-021-00781-2

[2] Heat-controllable CAR T cells destroy tumors and prevent relapse in new study, Retrieved August 25 , 2020, from https://www.eurekalert.org/news-releases/925795

https://www.nature.com/articles/s41551-021-00781-2

https://www.linkresearcher.com/t ... c-89e1-54f667431713



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