Sci综述:比较视觉和听觉系统回路构建理解神经发育 视计网膜

邓文龙

Science综述 | 通过比较视觉和听觉系统的回路构建策略来理解神经发育

许多视觉计算局部启动于视网膜，而类似的听觉计算则主要发生在脑干。视计网膜听计脑干.

BioArt

2021/04/13

论文
论文标题：Making sense of neural development by comparing wiring strategies for seeing and hearing
作者：A. A. Sitko , L. V. Goodrich
期刊：Science
发表时间：2021/01/08
数字识别码：10.1126/science.aaz6317
摘要：The ability to perceive and interact with the world depends on a diverse array of neural circuits specialized for carrying out specific computations. Each circuit is assembled using a relatively limited number of molecules and common developmental steps, from cell fate specification to activity-dependent synaptic refinement. Given this shared toolkit, how do individual circuits acquire their characteristic properties? We explore this question by comparing development of the circuitry for seeing and hearing, highlighting a few examples where differences in each system’s sensory demands necessitate different developmental strategies.

所属学科：
神经科学
生理学

撰文 | Qi

责编 | 酶美



早期胚胎中未分化的细胞如何转化成错综复杂的神经元网络仍是悬而未解的谜团。“现代神经科学之父”——Santiago Ramóny Cajal曾经通过单个神经元的形态学研究推断出轴突引导和神经回路形成的原理。在寻找答案的过程中，他并没有局限于神经系统的一个区域或某一种特定模式生物，相反，通过广泛的调查，理解跨系统和物种发育神经元的共同特征，为现代对神经回路组装的机制理解奠定了基础。每一条神经回路都是用相对有限的分子和发育步骤组装而来，从细胞命运的确定到依赖于活性的突触的完善，从而帮助我们感知世界并与世界互动。虽然组装的“工具箱”是共享的，那么单个神经回路如何从中获得它们独特的性质呢？



近日，来自美国哈佛医学院的L. V. Goodric团队在Science杂志上发表了一篇题为 Making sense of neural development by comparing wiring strategies for seeing and hearing 的综述，在这篇文章中，作者选择了两个具有显著不同组织模式的系统发育情况，即脊椎动物的视觉和听觉系统，提出神经发育的微妙之处，并强调了用于构建功能性神经系统的机制的灵活性和复杂性。







视觉和听觉回路构建的异同之处


在视觉系统中，动态的三维场景被视网膜中的光感受器捕捉，通过视网膜神经节细胞（retinal ganglion cell, RGC）传入神经传递到大脑。脊椎动物视网膜中的局部微回路执行并行计算来分析对比度、颜色、运动和方向以及强度的变化，而这些计算的输出由各种RGCs亚型完成。许多RGC轴突穿过视神经交叉（optic chiasm）投射到不同靶点，包括丘脑背外侧膝状核、上丘以及许多副核和非成像的视网膜受体核等。视网膜拓扑映射（Retinotopy）是贯穿这一途径的主要组织原则，其次是双眼视功能（binocularity）和RGC亚型识别。







在听觉系统中，听觉刺激由毛细胞（hair cells）检测，毛细胞按频率排列，即从耳蜗底部的高频到耳蜗顶部的低频呈螺旋状。刺激的频率和强度由螺旋神经节神经元（spiral ganglion neurons, SGNs）的活动编码，而这些神经元与毛细胞平行排列。SGNs直接接受来自毛细胞的输入，并通过听神经将中央轴突从耳蜗传送至脑干。进入脑干后，轴突分叉，支配耳蜗核复合体的腹侧和背侧分支，即唯一的耳蜗受体靶点。在听性脑干核团内，并行地执行多种计算，以定位空间中的声音，协调双耳处理，区分显著声音与背景噪声。







需要注意的是，许多视觉计算局部启动于视网膜，而类似的听觉计算则主要发生在脑干。因此，这两个系统中传入神经元的负荷不同，这种差异可能反映在感觉器官的异质性程度上。在小鼠视网膜中，存在超过40种RGC亚型集中接收和传输高度解析的感觉信息，相比之下，在耳蜗中只有4种SGN亚型能迅速将感觉信息从毛细胞直接传递到脑干。此外，传入神经的中枢投射也有显著差异，RGC轴突支配啮齿类动物近50个中央核团，并在中线向同侧或对侧投射以产生双目视觉，而哺乳动物的SGN轴突只投射到耳蜗核复合体，且完全是同侧投射。综上所述，听觉和视觉系统在传入神经元亚型的数量和作用、回路中外周和中枢计算之间的平衡以及接线模式（例如来自头部两侧的信息在何处整合）等方面均有所不同。



视网膜和耳蜗都含有两种不同类型的感觉受体细胞：视网膜外侧的视杆和视锥光感受器分别检测微弱光和明亮光，视锥提供有关颜色的附加信息；而在耳蜗中，两种类型的毛细胞存在于听觉感觉上皮，其中一排内毛细胞与三排外毛细胞分离（见下图1）。然而，只有内毛细胞能够直接捕捉声音信息，而通过外毛细胞放大信号。这些基本的感觉受体细胞的命运是由早期作用的转录层次决定，例如Otx2和Prdm1驱动视网膜前体细胞向光感受器方向发展，光感受器的命运由主调节器NRL进一步细分，NRL在抑制视锥命运的同时协调视杆基因调控网络。同样，Atoh1和Gfi1诱导耳蜗祖细胞分化为毛细胞的命运，而Insm1和Helios推动了分化为外毛细胞命运。因此，尽管涉及不同的转录因子，但一般原则是相同的，即定义一个感觉受体命运，然后执行额外的命运决定以逐步限制细胞特性。





图1. 耳蜗局部回路示意图



通过比较神经元如何在视网膜和耳蜗中找到它们的突触伴侣，能够加深我们对神经发育的理解。在啮齿动物视网膜中，有15种双极细胞亚型、63种无长突细胞亚型和45种RGC亚型，通过“先将树突投射到特定片层，再与层内特定突触后伴侣配对”的策略实现了其中许多神经元亚型与多个突触伴侣的特异性相连（见下图2）。类似地，虽然耳蜗中神经元亚型较少，但突触配对也有其规律可循，即限制Ⅰ型SGN投射到一排内毛细胞，而Ⅱ型SGN越过内毛细胞投射到三排外毛细胞。结合视觉和听觉系统的示例，联系在整个神经系统中发现的许多建立突触特异性的机制，共同强调了研究命运决定、活动和突触形成之间的相互作用如何产生具有不同结构的回路的价值。





图2. 视网膜局部回路示意图



通常情况下，神经元的“生日”大体上与其在感觉器官中的位置相对应，并且这种分布随发育进程得以维持。来自视觉系统的研究证据支持这样的假设，即神经元的产生顺序影响轴突导向和靶点支配的分子和细胞机制。然而，在建立中枢联系时，RGCs和SGNs轴突面临不同的局部导向决定。RGCs传递的有关视觉刺激特征的信息已经部分由微回路计算处理，它们的轴突穿越很长的距离，经过高度组织化的中线交叉以及丰富的分支来支配多个中枢靶点。而听觉系统中的SGNs直接将感觉受体细胞与其中枢靶细胞联系起来，大部分刺激处理发生在听觉脑干，它们的轴突延伸相对较短的距离，仅在同侧到达唯一的耳蜗接受靶区即耳蜗核，并在那里分叉以支配三个亚区。



迄今为止，我们对SGN和RGC中枢轴突导航关键差异的机制知之甚少。与发育的其他特征一样，一个分子的简单存在或不存在会产生深远的影响。耳蜗核复合体内SGN轴突的定型分叉依赖于Npr2，而RGC轴突可能需要更广泛的分子类型和调节机制。由于可用于大脑布线的线索有限，许多分子在发育中的感觉系统中共享并不奇怪。研究相同的分子如何在不同的环境中发挥作用突出了分子多样性在创造回路特化中的重要性，例如受体酪氨酸激酶Ephs及其配体ephrin。　　　　



Eph/ephrin梯度引导视网膜轴突定位到适当的区域，而Ephs和ephrins在听觉系统中的作用比在视觉系统中的作用更为局部，Eph/ephrin信号将轴突限制在听性脑干的适当靶区，分离同侧和对侧输入至靶向神经元，并可引起耳蜗内的SGN周围突捆绑成束。而听觉和视觉系统中Ephs和ephrins功能的相似性在中线轴突分离上似乎更为明显。举例而言，EphB1和ephrin-B2介导了哺乳动物视交叉中线放射状神经胶质细胞同侧RGC轴突的发散。尽管来自耳蜗的听觉投射缺乏类似视交叉的结构，Eph信号仍然指导听觉脑干内对侧投射的发育，而当Ephs或ephrins受到干扰时，来自耳蜗腹侧核神经元的对侧投射轴突会形成异常的同侧分支。因此，视觉和听觉系统中回路的形成似乎依赖于重叠但不同的机制。



总结与展望








在过去的一百年里，发育神经生物学家已经成功地定义了神经系统回路构建的基本原理，从细胞命运决定到轴突导向以及神经网络绘制，通常是通过在模型系统和回路中寻找共性。而接下来的挑战是这些单个事件如何协调以创建具有特殊功能的回路。从Ramóny cajal那里得到的启示是，如果我们跨系统地寻找显著的差异，或许可以更好地描述发育过程的灵活性和动态范围，也有助于我们了解分子网络是如何协调回路组装的，而不仅仅是从逐个基因研究离散事件中获取到的内容。例如，对秀丽隐杆线虫的整个神经系统的分析激发一个新想法，即回路可以由共享的转录因子基序来定义。同样地，研究SGN和RGC中异质性的产生可能提供线索，说明亚型多样性较大的细胞群体是否与亚型多样性相对较少的群体使用的策略存在本质区别，这对于我们理解细胞特性的可塑性具有重要意义，无论是在发育大脑还是在成熟的大脑中。



通过研究具有不同模式的多类型回路，我们可以开始了解用于神经系统连接的各种策略，并揭示控制如何以及何时使用特定策略的规则。此外，如果我们想要试图理解人类个体差异产生的神经基础，就必须学习回路结构中的微妙之处的产生方式，当然，随着先进的可视化和操控发育中回路的方法的出现，现今能够以更高的分辨率和深度来表征神经回路的发育过程，从而扩展我们对复杂行为产生所需的多样化回路构建的知识。

https://science.sciencemag.org/content/371/6525/eaaz6317

https://www.linkresearcher.com/t ... a-8278-4fa9da9c300c



Department of Neurobiology, Harvard Medical School, Boston, MA, USA.

https://neuro.hms.harvard.edu/

https://en.wikipedia.org/wiki/De ... vard_Medical_School



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