2019新型冠状病毒和肾素-血管紧张素系统失衡与新冠肺炎

顾汉现

• 综述·新型冠状病毒肺炎 •

2019新型冠状病毒和肾素-血管紧张素系统失衡与新型冠状病毒肺炎

方奕鹏郭喆柴彦张会娟王仲中华危重病急救医学, 2020,32(05) : 613-617. DOI: 10.3760/cma.j.cn121430-20200312-00159

摘要

2019新型冠状病毒（2019-nCoV）以血管紧张素转换酶2（ACE2）作为受体入侵细胞，导致ACE2破坏，引起肾素-血管紧张素系统（RAS）失衡。RAS失衡可通过诱导炎症、介导氧化应激和纤维化等过程参与到多个器官的急慢性损伤过程中。2019-nCoV并不仅仅引起肺损伤，亦引起多器官损伤。我们推测，RAS失衡在2019-nCoV引起的多器官功能不全过程中扮演了重要角色，通过血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ACEI/ARB）调节RAS失衡可能成为防治2019-nCoV相关器官损伤的新手段。进一步研究明确病毒感染和多器官损伤与RAS失衡的相互关系至关重要。

引用本文: 方奕鹏, 郭喆, 柴彦, 等.  2019新型冠状病毒和肾素-血管紧张素系统失衡与新型冠状病毒肺炎 [J] . 中华危重病急救医学,2020,32 (05): 613-617. DOI: 10.3760/cma.j.cn121430-20200312-00159
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2019新型冠状病毒（2019-nCoV）感染疫情已遍布世界多个国家，世界卫生组织（WHO）将2019-nCoV引起的疾病命名为"COVID-19"。结合严重急性呼吸综合征冠状病毒（SARS-CoV） 研究成果及2019-nCoV特点，推测2019-nCoV可能也是以血管紧张素转换酶2（ACE2）为受体入侵细胞[1,2]，并破坏细胞ACE2，导致ACE2水平降低，器官水解血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）的能力下降，体内AngⅡ水平增高。AngⅡ通过与其功能性受体AngⅡ1型受体（AT1R）结合而导致以肺损伤为主要表现的全身多器官损伤。因此，2019-nCoV介导的肾素-血管紧张素系统（RAS）失衡在新型冠状病毒肺炎（新冠肺炎）发病过程中可能扮演重要角色[2,3]。现对新冠肺炎相关文献进行总结，阐述RAS系统在2019-nCoV感染引发疾病中的作用。

1　2019-nCoV与RAS失衡
目前关于2019-nCoV的致病机制尚未完全清楚，但由于与SARS-CoV均以ACE2作为靶点入侵细胞，并引起以肺损伤为主要表现的全身多器官损伤，我们推测其致病机制可能与SARS-CoV类似。

ACE2是RAS重要的调控蛋白，亦是SARS-CoV入侵细胞的重要媒介[2]。SARS-CoV表达的棘突蛋白又称Spike蛋白（S蛋白），是ACE2的配体，只有当两者相互作用时才能促使包膜与细胞膜发生膜融合，从而使SARS-CoV顺利进入细胞内，这是病毒致病的第一步[3]。SARS-CoV入侵细胞的过程与细胞和器官是否表达ACE2密切相关。细胞研究表明，感染SARS-CoV的细胞株均能表达ACE2，且通过转染含人ACE2基因的慢病毒可使缺乏ACE2基因的细胞获得感染SARS-CoV的能力[4]。动物实验研究亦获得类似的结论。Kuba等[3]和Jia等[5]均发现，通过敲除ACE2基因可以有效减少小鼠肺内SARS-CoV的数量。病毒入侵人体的过程依赖于ACE2蛋白作为媒介，但ACE2的羧肽酶活性却并不参与其中[6]。SARS-CoV进入细胞后可引起ACE2破坏，使ACE2整体表达水平下降，而对ACE的表达无明显影响，导致机体出现ACE/ACE2比值增高[3]。SARS-CoV介导的组织器官损伤过程亦被证实是依赖于ACE2的。Kuba等[3]在实验中发现，与注射空白- Fc蛋白的野生型小鼠相比，注射Spike-Fc融合蛋白的野生型小鼠出现了严重的肺损伤，然而这种差异在敲除ACE2基因的小鼠之间并无统计学意义。

ACE/ACE2比值增高是SARS-CoV导致人体损伤的关键标志，亦提示发生严重急性呼吸综合征（SARS）时体内存在RAS失衡。ACE和ACE2是RAS重要的调控蛋白，分别参与到ACE/AngⅡ/AT1R和ACE2/Ang（1-7）/Mas两条通路的调控中，而两者在功能上相互拮抗，共同维持RAS平衡。RAS失衡已被证实参与到多种急慢性疾病的发生发展过程中。RAS最基础的成分是肝脏产生的血管紧张素原（AGT），AGT可在肾脏生成的肾素（Renin）的作用下转化为十肽结构，即血管紧张素Ⅰ（AngⅠ）。ACE具有保守的羧肽酶活性位点，可准确地消除AngⅠ末端的2个氨基酸残基，使其形成具备更高活性的八肽结构，即AngⅡ。ACE2的羧肽酶活性作用靶点与ACE不同，可准确作用于AngⅡ末端的1个氨基酸成分，促使其水解形成七肽的Ang（1-7）[7]。AngⅡ是该调控体系中发挥各种效应的核心分子，其存在两大类功能性受体，分别为AT1R及AT2R。在人体内，AngⅡ大部分的功效是由AT1R介导产生的，两者结合可引起血管收缩、血压升高、炎症刺激、促细胞增殖和促组织增生等效应，而与AT2R结合则可引起相反效果[8]。Ang（1-7）是RAS的负向调控因子。Ang（1-7）的形成一方面标志着AngⅡ分解，提示上述AngⅡ效应减轻；另一方面，其本身可通过与Mas受体（MasR）结合，发挥扩张血管、降低血压和减轻炎症损伤的效应[9]。因此，ACE/ACE2失衡直接影响AngⅡ这一重要破坏因子及Ang（1-7）这一负向调控因子的表达水平。SARS-CoV引起的ACE/ACE2比值增高可导致ACE/AngⅡ/AT1R通路的激活，同时抑制ACE2/Ang（1-7）/Mas通路的活性。

总而言之，SARS-CoV以ACE2为媒介入侵人体细胞后，引起ACE2表达下降，机体水解AngⅡ的能力下降，AngⅡ水平增高，并通过与功能性受体AT1R结合造成器官损伤。RAS失衡是SARS-CoV的重要发病机制之一，而2019年发现的2019-nCoV可能依靠类似的机制致病。

2　新冠肺炎并不仅仅是"肺炎"
已经证实，2019-nCoV是新冠肺炎的病原体，但新冠肺炎是一种全身多系统受累的疾病，尽管肺部受累是其主要表现，但尚有心脏、肾脏和胃肠道为主要表现的报道，甚至部分患者仅表现出发热、乏力和肌肉酸痛等非特异性临床表现或无临床症状[10,11,12]，使诊断新冠肺炎的困难增加。充分认识新冠肺炎是一种系统性疾病对于防治新冠肺炎至关重要。首先，2019-nCoV被证实通过ACE2入侵细胞进而介导器官损伤，而目前已从核酸和蛋白水平证实ACE2广泛分布于全身至少72个脏器中，包括所有被用于研究的器官的动静脉内皮细胞和动脉平滑肌细胞中均可检测到ACE2 [13,14]，这使病毒侵犯全身多个器官具备了可能性。其次，通过目前已发布的关于新冠肺炎患者临床特点的研究发现，呼吸系统受累所占比例最大[15,16]，这与2019-nCoV通过呼吸道传播的特点相符。但除此以外，心脏、肾脏和胃肠道异常在新冠肺炎患者中也很常见。再次，国家卫生健康委员会发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》 中提出，针对尸检和穿刺病理结果可见，新冠肺炎患者肺脏、脾脏、淋巴结、心脏、血管、肝脏、胆囊、肾脏、脑、消化道和肾上腺均存在不同程度炎症损伤或坏死。综上，新冠肺炎不仅仅是"肺炎"，而是一种以肺损伤为主要表现的多器官损伤性疾病。

3　RAS失衡与多器官损伤性疾病
3.1　肺损伤：
急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是临床常见的以顽固性低氧血症为主要表现的综合征，亦是SARS-CoV及2019-nCoV入侵人体后最常导致的临床症状 [15,16]。ARDS发病与Ⅱ型肺泡上皮细胞功能受损继而分泌表面活性物质不足相关，RAS失衡亦被大量研究证实参与ARDS发展过程。在ARDS模型中可发现AngⅡ增高，ACE/ACE2比值增高，通过转染慢病毒过表达ACE2可有效逆转ACE/ACE2比值，降低AngⅡ、促炎细胞因子水平及细胞凋亡比例，从而有效减轻脂多糖（LPS）诱导肺毛细血管内皮细胞的炎症并抑制内皮细胞凋亡，抑制肺脏血管的高通透性，保护血管内皮屏障完整；通过转染干扰ACE2病毒（shRNA-ACE2）抑制ACE2的表达则可以逆转上述保护效应[17,18]。使用MasR阻滞剂A779亦可使ACE2的肺保护作用减弱，从而进一步证实RAS失衡参与急性肺损伤（ALI）过程，ACE2/Ang（1-7）/Mas轴是ARDS肺保护的重要机制[17]。Imai等[19]利用化学损伤及LPS分别构建ARDS动物模型，发现ACE、AngⅡ和AT1R等高表达可促使肺损伤加重，导致小鼠出现明显肺水肿和氧合不良，而ACE2及AT2R则被证实具有保护小鼠避免其发生ARDS的功效；研究者进一步研究发现，敲除ACE或外源性补充重组人ACE2均有利于改善小鼠ARDS症状，而敲除ACE2则会导致疾病快速进展。临床研究证实，肺损伤患者体内AngⅡ水平较健康者高，且与患者病死率及合并感染严重程度呈正相关；同时，研究者在感染高致病性禽流感A H5N1病毒的小鼠研究中进一步发现，ACE2基因失活可加剧小鼠肺损伤，而重组人ACE2则具备改善肺损伤症状的能力[20]。Reddy等[21]通过比较死亡组与存活组ARDS患者体内AngⅠ和Ang（1-9）水平发现，存活组患者AngⅠ表达较死亡组更高，AngⅠ/Ang（1-9）比值较死亡组更低，从而推测可能幸存患者体内ACE2表达更高。

目前已有一部分研究者开始探索用药物纠正RAS失衡治疗肺部感染和ARDS的可行性，但研究结论尚不统一。基础研究方面，Li等 [22] 发现，血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）卡托普利可有效预防内毒素休克小鼠模型发生ALI，卡托普利预处理组小鼠LPS诱导的肺组织学损伤程度较LPS对照组减轻，氧合指数更高，且体内白细胞介素- 6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等炎症指标均显著下降，并证实这与抑制p38丝裂素活化蛋白激酶（p38MAPK）、细胞外信号调节激酶1/2（ERK1/2）和c-Jun氨基末端激酶（JNK）的磷酸化过程相关；该研究还表明，应用ACE2抑制剂将削弱卡托普利的保护效应，因而提示ACE/ACE2平衡在感染性休克引起的肺损伤发生和保护方面具有重要作用。临床研究方面的结论尚不统一。已有研究者证实了ACEI及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）在肺部感染治疗中的良好效应，ACEI或ARB干预组患者的病死率较他汀类药物对照组更低，住院时间及有创机械通气时间也较他汀类药物对照组明显缩短[23]。2017年韩国学者发表的一项单中心回顾性观察性研究表明，ACEI/ARB改善RAS失衡可降低ARDS患者28 d病死率，但会明显延长患者总住院时间、重症监护病房（ICU）住院时间及机械通气时间，且进一步分析显示患者的90 d病死率与未应用ACEI/ARB对照组比较差异无统计学意义[24]。此外，一项关于ACEI/ARB对病毒性肺炎疗效观察的单中心回顾性研究显示，入院前服用ACEI/ARB会增加病毒性肺炎患者死亡或气管插管的风险，但住院期间继续服用ACEI/ARB患者的预后却更好[25]。

3.2　肾损伤：
肾损伤是指各种原因引起的肾功能下降，出现肾小球滤过率（GFR）下降，伴随尿素氮和肌酐等氮代谢产物潴留，机体出现水、电解质和酸碱平衡失调的临床综合征，其终末阶段可发展为尿毒症。新冠肺炎患者发生肾损伤的比例并不低，这其中大部分是急性肾损伤，但未来小部分将可能发展成为慢性肾功能不全甚至尿毒症。新冠肺炎患者发生肾损伤的原因大致分为两类，一类是毒素和炎性因子对肾组织的直接伤害引起的肾性肾损伤；另一类则是组织灌注不足引起的肾前性肾损伤。

在上述两种病因中，RAS失衡均参与其中，AngⅡ表达增高是重要的因素。目前已在多种肾损伤动物模型研究中发现肾脏内ACE和AngⅡ表达增高，而ACE2和Ang（1-7）水平降低，ACE/ACE2比值增高[26,27]。一方面，AngⅡ具有良好的促进炎症功效，能够加重肾脏局部炎症和氧化应激反应导致的肾损伤。Mezzano等[28]发现，AngⅡ可作为核转录因子- κB（NF-κB）的激活物，促使肾脏局部单核细胞趋化蛋白- 1（MCP-1）及正常T淋巴细胞表达和分泌的活性调节蛋白（RANTES）等趋化因子表达显著增高，引起促炎因子表达及单核细胞聚集，造成肾脏局部炎症损伤。AngⅡ亦可通过激活还原型辅酶Ⅱ（NADPH）氧化酶Nox4，从而促进活性氧（ROS）的产生，在肾脏局部引起氧化应激损伤[29]。另一方面，在循环血容量相对或绝对不足时，肾脏灌注本身就处于缺乏状态，但此时为保证重要器官血供氧供充足，机体激活RAS使AngⅡ表达增高，促使肾脏入球动脉剧烈收缩，肾脏血流分布减少，肾灌注将进一步不足，出现肾损伤的概率明显高于其他重要器官。相较于AngⅡ的损伤作用，ACE2和Ang（1-7）则展现出良好的肾脏保护作用，这与ACE2可水解AngⅡ，使AngⅡ引起的损伤效应减弱有关，亦与Ang （1-7）直接介导的作用相关。Ang（1-7）作用于Mas，促使一氧化氮和前列环素合成增多，拮抗AngⅡ；同时，Ang（1-7）可抑制NADPH和超氧化物歧化酶（SOD），从而减轻氧化应激[30]。

另有研究者从调控RAS的角度验证了RAS失衡在肾损伤中的意义。Nitescu等[31]及Wang等[32]分别证实了AT1R坎地沙坦和ACEI依那普利可有效改善内毒素休克动物肾损伤，前者在大鼠模型中发现坎地沙坦可在不改变平均动脉压（MAP）的前提下使GFR、肾血流量和肾内氧分压得到改善；而后者则发现小鼠模型的GFR增加。Gupta等[33]通过补充活化蛋白C（APC）来提高动物体内ACE2 mRNA表达，降低其AGT、ACE及AngⅡ的mRNA表达，从而降低脓毒症小鼠体内的尿素氮水平，改善其肾损伤。而选择性ACE2抑制剂MLN4760可导致RAS失衡加重，ACE/ACE2比值增高，从而加重糖尿病小鼠肾损伤程度[34]。

RAS失衡在慢性肾功能不全中的作用亦是我们不能忽略的。除了上述提及的AngⅡ引起炎症和氧化应激损伤等效应外，AngⅡ还可引起肾脏局部重要的促纤维化因子，即转化生长因子-β（TGF-β）生成增多[35]，促进肾纤维化发生。ACE2则具备一定的抗纤维化作用，敲除ACE2的小鼠表现为肾小球系膜区胶原纤维增多，出现肾纤维化，而该过程可被ARB抑制[36]。

总而言之，RAS失衡通过加重肾脏灌注不足，介导局部炎症损伤、氧化应激损伤和促纤维化等途径参与到肾损伤发展过程中，ACE和AngⅡ是致损因素，ACE2和Ang（1-7）则有保护作用，调控RAS失衡是治疗肾损伤的有效手段之一。

顾汉现

3.3　心脏损伤：
呼吸系统病毒感染引起心脏损伤并不少见，但常常因为程度不重而被临床忽视[37]。部分患者可因继发性免疫因子和细胞因子的二次打击而出现严重表现，包括急慢性功能性和结构性心脏损伤。RAS对维持心血管系统发育与功能正常至关重要，而RAS失衡引起的AngⅡ增高在急慢性心脏损伤中发挥重要作用。

目前已发现，在多种原因引起的心肌损伤模型中都存在心肌局部RAS失衡，出现ACE和AngⅡ表达增高，而ACE2和Ang（1-7）水平下降[38,39]。心脏局部的ACE/AngⅡ/AT1R通路激活可通过收缩局部血管、水钠潴留、诱发凋亡、促进炎症和纤维化等多重途径引起心脏损伤。AngⅡ表达可促进人体产生醛固酮，后者具有显著的液体潴留作用，增加心脏容量负荷，导致心脏作功增加而引起损伤，且醛固酮亦被证实是促使心肌纤维化发生的独立刺激因素[40]。Liu等[41]通过自身免疫性心肌炎小鼠模型发现，AngⅡ诱发TNF-γ和IL-2等促炎因子表达增高，同时伴有IL-4和IL-10等抗炎因子下降；而Sukumaran等[42]则发现，免疫性心肌损伤小鼠存在炎症相关信号通路MAPK及其下游JNK、ERK、MAPK活化蛋白激酶2（MAPKAPK-2）的激活。上述两项实验均通过补充ARB使炎性因子及炎症通路表达下调，这提示AngⅡ通过介导炎症从而对心脏造成损伤。此外，Sukumaran等[42]还发现，心肌损伤小鼠心肌细胞中存在天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶（caspase-3、caspase-7）等凋亡蛋白表达增高及抗凋亡蛋白Bcl-2低表达，通过补充奥美沙坦可有效改善心肌细胞内凋亡信号，因而证实RAS失衡可通过凋亡途径造成心脏损伤。心肌细胞纤维化亦是AngⅡ引起心脏损伤的重要途径，其作用是多方面的[43]。首先，AngⅡ可促进心肌中成纤维细胞的生成；其次，AngⅡ可上调整合素水平，促进心肌成纤维细胞和细胞骨架的黏附；再次，AngⅡ可以通过刺激促纤维化因子TGF-β生成继而诱发细胞外基质中胶原纤维的合成；最后，AngⅡ通过刺激心肌细胞内纤溶酶原激活物抑制剂- 1（PAI-1）的表达，降低金属蛋白酶（MP）的活化，从而限制胶原纤维在细胞外基质的降解。Gan等 [44] 则发现，心肌肥大和纤维化过程与炎症刺激密切相关，而通过药物干预降低AngⅡ水平可有效降低体内炎症水平，并改善心肌肥大和纤维化程度。补充Ang（1-7）来强化ACE2/Ang（1-7）/Mas通路亦被证实是防治心脏损伤的有效手段[42]。

目前关于RAS在感染性休克引起急性心肌损伤调控方面的研究并不多。近期一项相关研究表明，AT1R表达与脓毒症急性心肌损伤密切相关，通过沉默脓毒症小鼠的AT1R基因可使MAPK通路失活，降低小鼠心率、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、肌钙蛋白T和肌钙蛋白I水平，抑制心肌细胞凋亡，最终提高小鼠的存活率[45]。这提示ACE/AngⅡ/AT1R通路的激活可能参与到脓毒症导致的急性心肌损伤中，但RAS失衡与脓毒症心肌损伤的确切关系尚需进一步研究证实。

总而言之，RAS失衡经多个途径参与到心脏损伤中，通过ACEI/ARB抑制ACE/AngⅡ/AT1R通路或补充Ang（1-7）来强化ACE2/Ang（1-7）/Mas通路均是防治RAS失衡介导心脏损伤的有效手段。

4　2019-nCoV通过RAS失衡介导多器官功能不全
新冠肺炎患者临床以干咳、呼吸困难和氧合不良等呼吸系统受累为主要表现，但合并心肌细胞损伤、心律失常和肾损伤等其他器官损害并不少见[15,16]。病毒引起多器官损伤的原因，其一可能与病毒通过血液循环波及全身各大器官相关，其二可能与病程中患者出现呼吸衰竭和休克导致全身器官供血供氧障碍相关，其三亦可能由于病毒诱发机体产生过度的炎症反应导致器官受损。我们推测，2019-nCoV介导RAS失衡是新冠肺炎患者出现多器官损伤的可能机制之一。

2019-nCoV是一种以ACE2为媒介的病毒，可通过其表面的S蛋白与ACE2结合入侵细胞，在人体内破坏ACE2蛋白而不显著影响ACE蛋白表达，从而导致ACE/ACE2失衡。ACE和ACE2均是RAS的重要成分，ACE可水解AngⅠ使其转化为具有更高活性的AngⅡ。AngⅡ是重要的缩血管和促炎因子，且被证实参与到机体氧化应激和组织纤维化过程中，已被证实与肺、心、肾等多系统器官损害相关。ACE2在RAS中发挥负向调控作用，ACE2可水解AngⅡ，从而降低AngⅡ引起的不良效应。此外，AngⅡ的水解产物Ang（1-7）可通过与MasR作用发挥抗AngⅡ效应，从而恢复负向调控RAS的功能。综上，2019-nCoV可引起RAS失衡，主要表现为激活ACE/AngⅡ/AT1R通路并抑制ACE2/Ang（1-7）/Mas通路，从而导致AngⅡ介导的炎症损伤和氧化应激等效应被放大，引起全身多器官损伤。

5　小结与展望
新冠肺炎目前全球医学领域亟待解决的重点难题。新冠肺炎引起的多器官功能不全将延长患者住院时间，增加治疗费用，亦增加救治难度。目前关于导致新冠肺炎患者全身多器官损伤的原因尚不明确，我们认为2019-nCoV导致RAS失衡，引起AngⅡ表达增高，使体内器官灌注不足、炎症损伤、氧化应激和组织纤维化等病理过程加剧可能是其发病机制之一。目前临床上常用的降压药ACEI/ARB是调控RAS失衡的有效方法，若能明确新冠肺炎患者多器官损伤与RAS失衡的关系，则可通过ACEI/ARB来调控RAS，从而降低器官损伤发生率。目前尚无证据表明RAS失衡参与2019-nCoV导致的全身多器官损伤过程，我们尚需进一步探索三者之间的关系，力争为新冠肺炎寻求新的治疗手段。

利益冲突　所有作者均声明不存在利益冲突

http://rs.yiigle.com/CN121430202005/1204911.htm

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