Nat:控制细胞因子风暴 DNA修复蛋白障 胞因多炎症狼疮

邓文龙

Nature重磅研究：发现控制细胞因子风暴的新机制！

DNA修复蛋白

2019-06-05 07:47

2019年6月5日讯 /生物谷BIOON /——BRCA属于与乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌相关的DNA修复蛋白家族，它与一个多部分的分子复合物相互作用，该复合物也负责调节免疫系统。当这一途径中的某些参与者出错时，可能会出现狼疮等自身免疫性疾病。现在，宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院(Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania)的研究人员和英国利兹大学(University of Leeds)的同事已经破译了这种复合物的结构，并发现了对抗自身免疫的新分子靶点，他们的发现于近日发表在《Nature》杂志上。

"这个复合物和免疫系统之间的重要联系最初是因为我的实验室专注于BRCA1/2如何在DNA损伤反应中发挥功能，以及我们意识到免疫信号引发了由一些涉及BRCA功能的相同的因子参与的相似事件。"文章的共同通讯作者Roger Greenberg博士说道，他是Basser BRCA中心基础科学主任和癌症生物学教授。

图片来源：Nature

一种与BRCA1一起修复受损DNA的酶也存在于一个叫做BRISC的单独复合物中，用来调节免疫信号。Greenberg的团队探索了BRISC和免疫细胞表面受体之间的关系，以更好地了解狼疮和其他自身免疫性疾病的症状。

免疫细胞及其被称为细胞因子的信号化合物的过度生产，会引发过度炎症，导致大量组织损伤，这是许多自身免疫性疾病的后果。尤其是狼疮患者，会产生过多的细胞因子干扰素，这是一种向免疫系统发出信号的天然化学物质，可能会加剧炎症。

Greenberg与利兹大学结构生物学家Elton Zeqiraj合作，利用低温电子显微镜(cryo-EM)计算出了分子复合物的结构。他们的发现揭示了一种有趣的分子机制，将BRISC与一种参与代谢的酶(丝氨酸羟甲基转移酶2 (SHMT2))联系起来。在被维生素B6激活后，SHMT2引导对基本身体功能至关重要的反应，如蛋白质和DNA的构建块。

通过研究复合物的详细结构，研究小组发现SHMT2还通过与BRISC复合物的相互作用诱导免疫细胞释放细胞因子。破坏BRISC-SHMT2结合区域的突变干扰了炎症的侵袭，这表明狼疮药物有了新的靶点。这种相互作用也受细胞中维生素B6水平的调节，为代谢对免疫反应调节的影响提供线索。

具体来说，该团队解决了人BRISC-SHMT2分子复合物的低温电子显微镜结构。他们发现它由四个BRISC-酶蛋白亚基组成，呈u形，每侧突出不同的酶成分。SHMT2桥接两臂之间的缝隙，阻断活性位点口袋可以抑制酶活性。这种阻滞被认为可以防止异常的BRISC活性，并将其限制在炎症部位，以保持免疫信号的正常。

在这项工作的基础上，该团队计划探索针对BRISC的药物设计，以抑制过度活跃的细胞因子的产生。Greenberg说："我们希望找到一种靶向BRISC的药物来减少干扰素，从而帮助狼疮患者。了解BRISC-SHMT2复合体详细结构中的漏洞，为我们提供了新的工作目标。"

Greenberg、Zeqiraj和Wistar研究所的药物化学家Joseph Salvino一起，也参与了这项研究，他们正在开发一种对BRISC有效的小分子抑制剂。

Zeqiraj说："在过去的十年里，我们一直在合作，使用多学科的方法来解决分子生物学中一些最大的问题。结合我们的优势和专业知识，我们有了一些意想不到的发现，最终的结果比我们单独工作要好。"（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Elton Zeqiraj et al. Metabolic control of BRISC-SHMT2 assembly regulates immune signalling， Nature (2019). DOI： 10.1038/s41586-019-1232-1

https://www.nature.com/articles/s41586-019-1232-1

http://news.bioon.com/article/6739164.html



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