生物钟障碍关系睡眠与衰老的研究

顾汉现

生物钟障碍关系睡眠与衰老的研究

(2007-3-5)

（转帖）

解放军301医院主任医师教授    凌瑞琴

    人到中年，在不知不觉之中睡眠质量日趋下降。 这时，人们仍然疲于奔命地投入日日夜夜快速紧张的生活节奏，却不去注意自己的睡眠问题， 久而久之， 陷入全身心的困乏。
    回想人的一生，婴幼儿大部时间在睡眠；成熟期，睡得深，效率高；然而， 就在人的智力发育顶峰时期，管理睡眠的生物钟密码却开始下降；更年期以后，睡眠质量进一步下降。
    固然，人的衰老有早有晚，个体差异很大；但无一例外，睡眠质量下降 总是人类进入衰老最早发生的表现之一。它源于生物钟进入衰老程序。 常言道“不知老之将至”，你在什么年令开始进入衰老？ 可以从你的“生物钟衰老指标”来衡量。
     
     人们对于睡眠的认识存在诸多误区
        
    睡眠与觉醒是生来就有的本能， 正好象饮食与排便是我们的本能。
    因为是生来就有，自然而然， 往往是知其然而不知其所以然。于是，人们对于睡眠的认识，存在许多误区：
误区一：以为睡眠的管理中枢是在大脑之中。
其实， 睡眠中枢不在大脑，而是在大脑下面的丘脑。不错，大脑可以干扰睡眠中枢，
也可诱导睡眠；然而，睡眠中枢本身是属于生物自动化系统，不由人们的意志而转移。我们都知道，动物大脑虽然不发达，却具有睡眠与觉醒的本能。公鸡打鸣，牛羊归圈，是依靠生物钟（下丘脑与松果体）来管理睡眠与觉醒，人类也不例外。

误区二：以为睡眠是活动停止。
    其实不然，睡眠是主动的生理活动。正好象城市在夜幕中安息，同时，环保工作在大量地进行。在生物钟的管理下，主动的睡眠活动要完成以下多重任务：
一．大脑细胞的维护：
    脑细胞一旦死亡，不能再生；所以，脑的维护至关重要。觉醒时，大脑消耗大量氧，又产生大量的自由基（细胞杀手）。在生物钟系统中，松果体生产的微量化学信使（褪黑素MT）一方面启动细胞复元过程，促进睡眠中枢的活动；另一方面清除脑内积存的自由基，同时也保护了松果体细胞。

二．胸腺免疫调节功能的维护：
    松果体与胸腺有同源的神经和血管，科学实验证明：移植青年松果体可以使衰老胸腺恢复青春. 美国某大学曾在大学生志愿者中实验： 正常8 小时睡眠后测得免疫细胞功能正常。 连续地强制剥夺睡眠两天后测得免疫细胞显著衰退， 同时测得血浆褪黑素明显降低，甚至为0.继续观察，补充睡眠后，免疫细胞及褪黑素均恢复正常。

三．细胞能量代谢的维护：
    细胞是机体产生能量的车间。饮食中的各种原料送到“车间”后，由细胞受体来选择地接受。 一旦细胞受体老化，则导致 非饮食性代谢紊乱综合征。 常见一些中老年糖尿病人经过饮食治疗、药物治疗以后，血糖仍然超过正常。 医生称他们为 胰岛素抵抗综合征。
    如能在原治疗方案基础上，合理地补充褪黑素，改善细胞受体，血糖可以降到正常。 又如美国某大学在大学生志愿者中做 强制剥夺睡眠实验：在饮食完全相同的条件下，逐一测量他们的新陈代谢、激素水平、葡萄糖耐量；结果，在强制剥夺睡眠 以后发现类似早期糖尿病现象。不过，这组青年并没有糖尿病， 因为，当他们睡足12小时以后，所有的异常现象全部消失了。

四.促使机体生长：
    小儿在第一次的夜间长睡中开始有脑垂体分泌生长素。 从此，他们在夜间迅速长高长大。 成年以后，骨骼、皮肤、软组织的创伤愈合，主要是在睡眠中进行。

五.延缓衰老过程：
    科学家指出，长期睡眠缺失不但会促使早衰，还会发生各种老年性疾病。 动物强制剥夺睡眠3周（相当于人类2 年3月）可导致死亡。死亡前，发生大量能量消耗而不能休整。 在夜间持续接受强光照射的动物，死亡后解剖发现松果体细胞消失。这就等于给动物作了松果体切除术。 再看一看动物松果体移植实验：将老年鼠的松果体与青年鼠交换， 可以使青年鼠提前于5.3月（相当于人类29岁）死亡。相反地，得到青年松果体的老年鼠延缓衰老至33月（相当于人类的105岁）方才死亡。

误区三：以为夜间缺睡，白天补上；三天不睡，补睡三天; 这都是合理的
    生物节律本来是严格地遵循大自然的时辰节律的： 即昼和夜、春夏秋冬各个节期是有区分的。 生长在大自然中的生物都必须遵守自然规律，才能生存和繁衍。然而，人类社会却是在致力于改造自然。 现代摩登社会更是人为地制造不夜城、人间小太阳。 看来是改造了世界，却是违反了自然规律。 甚至昼夜颠倒，由此伤害了生物钟，并且造成“生物钟障碍”，导致睡眠紊乱。睡眠紊乱又反过来加速松果体萎缩。
    如何判断人的睡眠好与睡眠不好？不是决定于睡了几个小时；而是取决于，是否在生物钟正常节律中保持高质量、高效率的睡眠。

          分子生物学家解读 生物钟管理密码
           
    1953~58年, Lerner 从二万头牛的松果体中提纯取得一种要素, 又经Case 的分析取得化学结构式5-甲氧基-N-乙酰色胺. 当时不知它有很重要的生理作用, 只见它能使青蛙皮肤的黑色素脱失, 故命名为褪黑素。 1978年应用放射免疫微量测定人类血浆和唾液褪黑素浓度，精确度达到了 皮克/ 毫升pg/ml（p=10-12）。测得人类在白昼褪黑素浓度很低5pg/ml，晚8点开始上升，10点以后加速度上升，0~2点达高峰，4 点以后迅速下降（范围在25~125pg/ml 之间），白昼又是很低。如此周期循环，形成了褪黑素昼夜节律 （如图1，图2示）RJ Reiter 是被称为“褪黑素研究之父”的分子细胞生物学家。 他测定各种哺乳动物的血浆褪黑素浓度曲线，归纳为三型。 其中以大白鼠代表II型，与人类基本上相似：“暗相”曲线上升，“光相”曲线进入低谷。进一步观察，“暗相”时间延长则褪黑素高峰也相应地延长。这个 褪黑素上升曲线 就是管理睡眠的 生物钟密码 。褪黑素密码衰退的同时，又会指挥全身系统同步地衰退。20 世纪科学家用实验鼠证明了生理性衰老是可以通过体外补充褪黑素来逆转的。如此，21世纪人类延缓衰老的研究就有了指路明灯。
    实验告诉我们，松果体分泌褪黑素与 夜间“暗相”有极其密切的关系。实验又告诉我们，夜间用强光照射会损伤松果体，损伤程度决定于光照强度和光照时间。可见，管理睡眠的生物钟，不但管理你的一昼一夜，还会管理你一生的寿命。松果体既是发育时钟，又是衰老时钟。

        时间生物学解读松果体的进化
        
        大自然的“钟”表现为日出和日落。 这是尽人皆知的。 那么，大自然又是如何在生物体内设置了“生物时钟”呢？
    关于这问题,时间生物学家已经作了解答: 由于天体不停地转动,产生了自然周期。地球上的生物物种, 要在大自然中长期地生活下去，就必须遵循 地球物理周期 而呈现多种节律。这些节律在物种的遗传密码中保存着。 所有的遗传性 时间节律  包括生理功能、生化反应、乃至形态结构，都要适应大自然的节律变化；换句话说，这些内在的节律，必须与外在的自然周期同步。生物进化早已经历了亿万年，到了高级动物，要使那些处于变化之中的多种 功能性节律 各个都能保持同步，就必须要产生一个 主震荡器。 生物钟系统就是一个 产生整合作用的主震荡器。 它保持着生理节律的稳定性，使各项功能同步进行。
    生物钟就好比是大自然与生物之间的联系电话：它一方面具有最敏锐的 “感知”
来接受大自然变化，一方面又是 维护机体内环境自律运转的统帅（主震荡器）。地球上一切有生命的，无论是动物或植物，即使是单细胞生物，都有生物钟的密码（褪黑素节律）.  
进化到了脊椎动物，生物钟设置在松果体中，松果体便成为生物自动化系统的统帅。 进化到了哺乳动物，脑神经系统进一步升级。于是，主震荡器 移入了 视神经交叉上神经核SCN  就是 睡眠起搏器。 同时，松果体作为 副主震荡器，又与 主震荡器 组成了 “神经内分泌器官”，来指挥下属的 植物神经系统、脑垂体内分泌系统、胸腺免疫调节系统。
          大自然的“光相—暗相”如何控制生物钟？
    大自然的光波射入眼球以后，视网膜的 能量转换机制 可以将“光能”转换变为“电能”。 这时，转化为“生物电”的神经冲动 便能够直接传入“视神经交叉上核SCN”，也就是 睡眠起搏器 （控制松果体的开关电钮）。 “光相”传入时，松果体停止工作：“光相”转为“暗相”时，松果体开始生产并且分泌褪黑素。模式图3表示了生物钟的自动控制路线：眼球→睡眠起搏器→胸脊髓→颈上交感神经节SSG→松果体。以上属于神经纤维传递（用黑色轨道标志）。 下一步，松果体褪黑素SMT→侧丘脑→睡眠中枢；SMT→脑垂体→生长激素；SMT→胸腺→免疫调节中心→T细胞。以上各个路线的信息传递都属于化学微量信使与细胞受体相结合的过程（用红色飞行线标志）。

          现代人为什么会发生早衰？

    自然人在大自然太阳光的管理下，日出而作，日落而息，能够享受自然寿命，平均120岁。以此类推，自然人中年大约60岁，更年大约80岁，老年大约100岁。 自从人类发明了夜间照明，学会了夜间工作和娱乐，文化人的寿命较自然人减了一半：50岁进入老年，又是“七十古来稀”当今的摩登社会是极其复杂，快速节奏，高度精神压力。有相当一部分人往往是连续工作到深夜，甚至彻夜不眠。久而久之，人们在长期睡眠缺失后，发生早衰，以及一系列的老化现象。40岁以后,出现疲劳综合征、代谢综合征、动脉硬化，以至悴死、卒中。明明知道如此，又能怎么办呢？不可能选择隐士般的生活吧！那么，我们就是要告诉大家：科学研究的目的，就是要突破这一难题。
    1993年6月第三届衰老与癌症世界医学会议 Stromboli 发表了科学公报：松果体和生物钟学说的新突破。 有人说：20世纪90年代生物学有两项新突破， 一是克隆学说和克隆羊；二是生物钟学说和松果体素。 松果体素中，主要是褪黑素。 最新的权威论述，认为褪黑素就是 抗氧化、促睡眠的维生素。为什么药学家张均田称它为维生素呢？因为，它是生物自身的产物，是维护生命所必须的。自从地球上有生命以来，无论是植物、微生物、动物都具有褪黑素（生命要素）。生物的生存要依靠褪黑素的昼夜节律。褪黑素能自然地被细胞膜上的受体接受，好比是具有特殊的细胞通行证；它更能穿过细胞核膜进入DNA。在一切 抗氧化剂 中褪黑素是最有效的 自由基清除剂，因此它是细胞的保镖。科学家证明：合理地应用褪黑素对于人体无害。 褪黑素是统帅脑垂体的神经内分泌微量化学信使。褪黑素没有那些终端激素的副作用（没有对垂体的负性反馈作用）
    按照这样的生理节律， 人们应该在9~10点钟发困入睡，12~2点钟沉睡，7~8点钟醒来。但是，现代人晚间生活在灯光照明之中，直到11点或更晚。 这时松果体停止工作，因而没有褪黑素产生。久而久之，松果体萎缩，钙化。
      
褪黑素Melatonin 如何才能造福人类？

    1993年6月发表了Stromboli科学公报， 3 个月后美国食品药物管理委员会FDA当即批准作为保健品的褪黑素进入市场。 允许褪黑素制剂作为 非处方药 上市，便是跳过了临床III期的30~35年观察。 生物分子学家原本的善意，是为了使人们提前得到这种最廉价的保健品，和他们自己共同来创造一群出现在21世纪初期的 健康百岁年轻态老人。然而， 10 年过去了。人们失望了：口服褪黑素没有得到预期的效应。问题在于保健品褪黑素的生产环节和使用环节。有必要使人们懂得褪黑素的保健原理，合理地使用。
    应该如何补救？ 首先是要普及有关生物钟的科学知识，使人们倍加注意松果体的保护。 人过中年，到了60岁，多数有松果体褪黑素减少。这就需要每晚补充人工褪黑素。 40以后~59岁，如果发生早衰、睡眠障碍、疲劳综合征，也需要安排定期休整来保证晚间9~10小时睡眠。择期补充人工褪黑素。
    人工合成的褪黑素，可以从体外来补充松果体的不足。 这是已经科学证明了的。 但是， 用口服法补充人工褪黑素是没有效果的。 必须按照仿生学原理来从体外补充。我们通过9 年的临床观察，证明了舌下含化的褪黑素含片，5 分钟内溶解，100% 从舌根黏膜吸收，经淋巴直达心脏。再按照传统医学 调息功夫 来做腹式呼吸，可以迅速地达到脑内。
    下面是模式图4，5，6： ①自然松果体分泌褪黑素的体内运行路线图；②舌下含化片褪黑素的体内运行路线；③口服褪黑素的体内运行路线。 可见，舌下含化法与自然松果体分泌的体内运行路线基本上是相同的，是符合仿生学原理的。

褪黑素MT的临床研究  

    作者是经50余年行医的心血管病学主任医师教授。 研究了心脏、周身血管和心脏与淋巴的通路。作为心内科医师，潜心研究了 速效舌下含化 用药方法，使一些心脑血管发作性症状（心绞痛、血压突升、脑血管痉挛、阵发性心律失常等）在舌下含化用药，可以在几分钟内生效，半小时缓解，效果类似静脉注射。 这样，症状可以及时化解，避免为了“打一针”延误几小时。舌下含化法用药，速效、剂量小、作用准确。 1996 年以来，作者便应用速效含化褪黑素来治疗 生物钟障碍。作者以亲身体会和密切观察病人，总结了舌下含化用药的成功与失败的道理，制作了舌下含化的具体操作步骤。并且，教会使用者，使之能具体地感觉到自己的操作程序是否准确无误。于是，主编科普与培训文集，命题 找回健康的睡眠（科学出版社2005发行） 从医学的基础学与临床学角度来阐明 生物钟障碍 的发病机制和用药原理：
          生物钟障碍发病机制
    松果体受“光照”抑制，这是功能性暂停。 松果体休息后，仍然可以恢复工作。灯光应该是无害的，为什么灯光会杀伤松果体细胞呢？
    松果体内有极为丰富的毛细血管网，其血管密度仅次于肾脏。所以，松果体又是清除脑内自由基的“净化血池”。松果体褪黑素，首先是用来清除自身血池内的自由基，又从松果体“后侧泡”渗透进入第三脑室，来清除脑脊液中的自由基。余下的褪黑素从松果体大静脉运输到血液循环中去。1978年以来应用放射免疫微量测定法监测40岁成人夜间血液循环中褪黑素总量为3 毫克。但是，松果体所生产的褪黑素总量远远不止3毫克 [总产量=清除自由基（细胞杀手）用量 + 分泌量]。
    如果松果体被强光所抑制，不能生产褪黑素，以至血池内自由基积累起来。那么，松果体就不再是“净化血池”而是“污染血池”.这时，首当其冲的受害者便是松果体！杀手是自由基，祸首是夜间强烈的光照！ 脑力劳动越是强烈，时间越长，产生的自由基也越多。长期透支的后果，造成脑细胞提前发生凋亡：精英耗竭，变成痴呆、脑萎缩、帕金森氏病。
          生物钟障碍的预防和治疗
    生物钟障碍的预防，应分为一级防护、二级防护、三级防护：

    一级防护从小学生做起，养成良好的睡眠习惯。  先天睡眠节律有个性差别：有的是早睡早起，学习为“早晨型”或“百灵鸟”：有的喜晚睡晚起，学习为“晚间型”或“猫头鹰”。有的天生睡眠多，有的天生睡眠少。有调查报告3040位学生（13~20岁）“早晨型”的成绩好者占96%。不少天生睡眠少者是高才，智商高，效率好。但是，天生睡眠少对于他本人来说，是优点也是缺点。因为这类型的大脑虽然敏锐，但是神经比较脆弱，容易生病。如果认为：睡眠少比睡眠多更为优越，长此以往就会陷入生物钟早衰。

    二级防护从有睡眠规律紊乱的人群做起。力图保护生物钟而不是去依赖安眠药。在洲际旅行中，纠正“时差反应”，应用人工褪黑素舌下含化，可以将生物钟倒拨12小时，或是拨前12小时。

    三级防护是针对已经发生生物钟障碍的人。这些人有睡眠障碍，排除了脑系科病因，解除了心理障碍，仍然离不开安眠药物。 这是因为他们已经发生了 安眠药依赖。对于这些人，不可突然撤离安眠药物。他们依赖安眠药，却仍然睡得很差，醒来全身困乏（睡比不睡还累）。因为安眠药物只能麻醉大脑，不能重建生物钟。还需要补充舌下含化褪黑素来恢复丘脑睡眠中枢的功能。
   
    生物钟障碍的治疗必须严格地遵循仿生学原理，模拟松果体褪黑素节律，恢复生物钟管理密码。前面已说明必须应用舌下含化的速效褪黑素含片。但是多数人开始不习惯应用这种方法，往往不假思索地用水送下胃里；或是，药片放在舌下，却引出大量口水，不得不吞到胃里。要想达到微量、快速、准确的用药效果，就必须教会他们应用速效舌下含化的详细步骤。还要能够具体地用自我感觉的检验标准来确定操作程序是否准确无误。
    失败的原因：一是在口腔中的路线失误： 药片在舌下滚动，到了舌边或舌尖，引出腮腺喷射的大量唾液，弥漫到了舌面上，迫使你不得不吞咽下去。二是药片在舌根部，很长时间仍未完全吸收，反而影响睡眠；或是迷迷糊糊地，不知药到那里去了。尤其是不知道褪黑素是否到达了目的地—颅脑之中。

    速效含化：
    第一步，必须将头向后仰，药片安置在舌根部的两凹窝内。 为什么？ 首先你要明白： 药片在唾液中溶解以后，是在舌根部黏膜吸收进入淋巴。其次，另外两组分泌唾液的下颌腺、舌下腺管道，就是开口在这两个凹窝内；而且，这里的唾液分泌速度是点滴式的。这样，溶解在口水中的褪黑素，从淋巴管快速地运送到心脏，效果类似静脉点滴。头向后仰，枕头在颈部，下巴朝上，才能保证药片溶解后向下吸收，运送到淋巴。
    第二步， 必须使褪黑素自心脏排出到血液循环后，绝大部分运送到颅脑中去。 众所周知，饱食以后，血液进入胃肠系统，脑内血少；剧烈运动以后，血液进入肌肉。另外一种 血液流向调度：在深大而缓慢的腹式呼吸中，全身放松，可以使心排血量70~80% 进入脑循环。传统医学调息原理，可以对西方医学予以启发。 在舌下的含片开始溶解时，感到一丝甜味，这时双手按在丹田，大口张开，做腹式呼吸10 次。然后放松休息一下（随意呼吸），等唾液继续滴入两个凹窝，将余下的药片溶解。再做深大呼吸10 次。 如此做来，2个10次（最多5个10次），便可以使含片100%吸收，并且快速地进入颅脑。这时，感觉舌下口水没有了，又会自然地打哈欠（到达睡眠中枢的标志）。详见 找回健康的睡眠 一书。
   
    褪黑素不是安眠药，前者是启动睡眠中枢，后者是麻醉大脑。两者作用不同，各有各的用处，不能互相代替，但是，可以联合使用。