2018年11月Cell期刊不得不看的亮点研究

邓文龙

2018年11月Cell期刊不得不看的亮点研究

2018-11-30 22:46:16

2018年11月30日/生物谷BIOON/---2018年11月份即将结束了，11月份Cell期刊又有哪些亮点研究值得学习呢？小编对此进行了整理，与各位分享。

1.Cell：望梅止渴也能够引发肝脏代谢变化
doi:10.1016/j.cell.2018.10.015

看到或闻到美味的东西通常足以让人垂涎欲滴，但是对食物感知的生理反应可能远远超出人的唾液腺。一项针对小鼠的新研究表明看到和闻到食物可能就足以启动肝脏中促进食物消化的过程。相关研究结果发表在2018年11月15日的Cell期刊上，论文标题为“Food Perception Primes Hepatic ER Homeostasis via Melanocortin-Dependent Control of mTOR Activation”。

这些研究人员发现在实验室小鼠感知食物的五分钟内，POMC神经元活动的变化足以快速地诱导一个激活mTOR和xbp1信号通路的信号级联反应。当肝脏从消化的食物中吸收氨基酸时，mTOR和xbp1信号通路通常就会受到激活，从而有助增强内质网的蛋白折叠能力。

Brüning解释道，“我们的研究表明肝脏中的这些变化是小鼠看到和闻到食物时发生的的。这是一个完整的协调程序，可激活内质网并让它准备好在进食后合成和折叠更多的蛋白。”

2.Cell：开发出SLICE工具，鉴定出人T细胞免疫功能的关键调节基因
doi:10.1016/j.cell.2018.10.024

在一项新的研究中，来自美国加州大学旧金山分校的研究人员设计出一种基于CRISPR的称为SLICE（single guide RNA lentiviral infection with Cas9 protein electroporation, 即利用Cas9蛋白电穿孔进行单向导RNA慢病毒感染）的系统，这种系统将使得科学家们能够快速评估直接从患者体内提取出的“原代”免疫细胞中每个基因的功能。这种新方法为科学家们提供了一个强大的工具，能够在确定如何最好地改造免疫细胞来对抗癌症和一系列其他疾病时指导他们作出决策。相关研究结果于2018年11月15日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Genome-wide CRISPR Screens in Primary Human T Cells Reveal Key Regulators of Immune Function”。论文通讯作者为加州大学旧金山分校微生物学与免疫学副教授Alexander Marson博士。论文第一作者为加州大学旧金山分校的Eric Shifrut 和Julia Carnevale。

作为一种概念验证，这些研究人员测试了他们是否能够利用SLICE鉴定出让T细胞---一种常见的免疫细胞类型---更有效地增殖的基因。这对于癌症免疫疗法尤为重要，这是因为癌症免疫疗法利用人工刺激的经过基因改造的T细胞来杀死癌症。到目前为止，这些疗法仅对某些恶性肿瘤有效，不过科学家们认为，鉴定出促进T细胞增殖的基因能够让癌症免疫疗法适用于更多的患者。

利用SLICE，这些研究人员能够鉴定出促进T细胞增殖的基因，以及抑制这种增殖的基因。虽然其中的一些基因之前已利用其他的发现方法进行了描述，但是许多基因都是全新的，这表明SLICE能够揭示其他方法未能捕获的关键性的增殖调节因子。

在鉴定出这些基因后，这些研究人员从多个人类供者中获得原代T细胞，并剔除了经发现抑制T细胞增殖的基因。当这些经过CRISPR修饰的T细胞在癌症存在下进行培养时，它们显示出显著改善的癌症杀伤能力，这表明科学家们能够对利用SLICE鉴定出的基因进行编辑，从而将普通的T细胞转化为一种潜在的强效疗法。

3.Cell：构建出人类免疫细胞图谱，可确定遗传变异对基因表达的影响
doi:10.1016/j.cell.2018.10.022

比较任何两个人的DNA，你会发现他们的遗传密码中的数百万个位点存在着不同。如今，在一项新的研究中，来自美国拉霍亚免疫学研究所（LJI）的研究人员分享了大量数据，这些数据对于破译这种自然遗传变异如何影响免疫系统保护我们健康的能力至关重要。相关研究结果于2018年11月15日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Impact of Genetic Polymorphisms on Human Immune Cell Gene Expression”。
图片来自La Jolla Institute for Immunology。
四年多来，在Pandurangan Vijayanand博士的领导下，这些研究人员一直在进行大规模的免疫分析工作，并详细说明了DNA序列中的变异如何影响不同类型免疫细胞中的基因活性。他们正在通过一个新的数据库DICE（Database of Immune Cell Expression, Expression of quantitative trait loci and Epigenomics, 即免疫细胞表达、数量性状座位表达和表观基因组学数据库）来分享他们的发现，这使得世界各地的科学家们轻松地探究这些数据，这是因为它们与基因、细胞类型或者疾病存在关联。

为了确定遗传变异对免疫系统的影响，Vijayanand及其同事们产生了15种类型免疫细胞的基因活性谱，其中这15种类型的免疫细胞发表着在91名健康供者中每个人的血液中发现的最为丰富的细胞类型。他们的研究结果揭示了遗传变异对免疫系统中基因活性的深远影响。对12000多个基因---大约占这些细胞中所有活性基因的60％---而言，天然存在的遗传变异与某些细胞类型中基因活性的显著差异相关。Vijayanand说，“我们观察到的效应大小是令人吃惊的。这不是一些微小变化。”

4.Cell：挑战常规！细胞膜并不类似于液体，其实更类似于半固体
doi:10.1016/j.cell.2018.09.054

长期以来，科学家们一直认为，细胞膜的作用类似于粘性的液体，这意味着构成它的脂质分子被卡在细胞膜的平面上，但是在这个平面内，这些分子能够四处移动。人们已开展了一些实验，在这些实验中，对位于膜中的跨膜蛋白进行标记，并且能够观察到它们四处扩散，不过这些实验通常是利用“合成（synthetic）”膜开展的。鉴于细胞膜类似于液体，如果拉扯它的一侧，它就会流动，直到张力再次保持平衡。人们认为这种张力扩散是非常快的，而且这可能是细胞从细胞膜的一部分向它的另一部分发送信号的一种方式。不过，尽管很多研究已提出细胞膜以这种方式发挥作用，但是很少有实验证据来支持这一点。

在一项新的研究中，美国哈佛大学化学与化学生物学教授Adam Cohen、Cohen实验室博士后研究员Zheng Shi及其团队推翻了关于细胞膜的液体性质及其对张力作出反应的方式的常规观点，发现细胞膜实际上更接近于像吉露果子冻（Jell-O）这样的半固体。相关研究结果于2018年11月1日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Cell Membranes Resist Flow”。

这些研究人员开展了一个非常简单的实验，在这个实验里，他们在机械执行器（mechanical actuators）上设置两个探头。他们在细胞膜的两个地方上用力拉动细胞膜，测量了张力，没有观察到任何张力耦合。因此，他们按照他们想要的方式拉动细胞膜的一端，然而细胞膜的另一端没有任何反应。随后，他们让细胞膜与细胞的其他部分分离开来，利用这种游离的细胞膜做了同样的实验，结果他们观察到完美的张力耦合。这意味着相比于与细胞的其他部分保持在一起的细胞膜，与细胞其他部分分离开来的细胞膜存在着显著的不同。

5.Cell：辅助性T细胞竟调节肠道干细胞的自我更新和分化
doi:10.1016/j.cell.2018.10.008

在一项新的研究中，来自美国布罗德研究所等研究机构的研究人员宣布他们检测到一部分肠道干细胞与生活在肠道中的辅助性T细胞（Th细胞）之间存在一种新的交谈形式。他们发现这些肠道干细胞产生MHC II，即一种允许免疫细胞与其他细胞之间交谈的表面蛋白复合物 ，所产生的MHC II会激活Th细胞。最后，他们发现这些肠道干细胞也对附近的Th细胞产生的细胞因子作出反应。相关研究结果于2018年11月1日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“T Helper Cell Cytokines Modulate Intestinal Stem Cell Renewal and Differentiation”。
图片来自Cell, doi:10.1016/j.cell.2018.10.008。
然而，肠道干细胞如何作出反应取决于它们接收到的细胞因子信号类型。与炎症相关的细胞因子促进肠道干细胞开始分化---产生在肠道内壁中发现的不同细胞类型，这可能有助于肠道组织对损伤或感染作出反应。相比之下，肠道干细胞对起调节作用的细胞因子作出反应 ，在感染清除后通过自我更新协助降低免疫反应。这可能有助于肠道在修复后补充和维持它的肠道干细胞库。

6.Cell：令人吃惊！成功的免疫检查点疗法广泛地重塑肿瘤微环境
doi:10.1016/j.cell.2018.09.030

在一项新的研究中，来自美国华盛顿大学医学院的研究人员通过对利用免疫检查点疗法成功治疗的荷瘤小鼠进行高维分析，发现免疫检查点疗法诱导肿瘤内部的骨髓细胞和淋巴细胞发生变化，肿瘤相关的单核细胞/巨噬细胞表现出复杂的细胞因子驱动的表型，此外，不同的细胞因子作用于肿瘤浸润性的单核细胞，从而驱动巨噬细胞极化（macrophage polarization），即成熟的巨噬细胞在各种因素诱导下表现出表型和功能分化。相关研究结果发表在2018年11月1日的Cell期刊上，论文标题为“High-Dimensional Analysis Delineates Myeloid and Lymphoid Compartment Remodeling during Successful Immune-Checkpoint Cancer Therapy”。论文通信作者为华盛顿大学医学院的Robert D. Schreiber和Maxim N. Artyomov。

尽管当前的免疫检查点疗法主要靶向淋巴细胞（比如T细胞），但是它与肿瘤微环境的更广泛重塑有关。在这项新的研究中，这些研究人员确定了来自肿瘤无限制生长的或者接受有效的免疫检查点疗法治疗的同品系小鼠的肿瘤样品中的所有造血细胞的差异。通过利用单细胞RNA测序（scRNAseq）进行无偏见的评估和利用大量细胞计数法（mass cytometry, CyTOF）纵向评估肿瘤浸润性免疫细胞中的蛋白表达，他们揭示出肿瘤内部的淋巴细胞和骨髓细胞发生显著的重塑。

令人吃惊的是，这些研究人员观察到多个单核细胞/巨噬细胞亚群。这些细胞亚群可通过标志物CD206、CX3CR1、CD1d和iNOS加以区分，并且在免疫检查点疗法治疗期间，随着时间的推移，它们以一种部分依赖于干扰素IFNγ的方式发生变化。

7.Cell：重大进展！一种免疫抵抗性程序让肿瘤对免疫检查点疗法产生抵抗性
doi:10.1016/j.cell.2018.09.006

在一项新的研究中，来自美国达纳-法伯癌症研究所和布罗德研究所的研究人员通过对黑色素瘤样品进行单细胞RNA测序（scRNAseq），鉴定出恶性肿瘤细胞中存在的一种免疫抵抗性程序，多种免疫抵抗性机制在这种免疫抵抗性程序中受到共同调节，而且这种免疫抵抗性程序可预测黑色素瘤患者对免疫治疗作出的反应，此外，CDK4/6抑制剂可抑制这种免疫抵抗性程序，从而可能让黑色素瘤对免疫治疗变得敏感。相关研究结果发表在2018年11月1日的Cell期刊上，论文标题为“A Cancer Cell Program Promotes T Cell Exclusion and Resistance to Checkpoint Blockade”。
图片来自Cell, doi:10.1016/j.cell.2018.09.006。
免疫检查点抑制剂在一些黑色素瘤患者中产生持久的反应，但是许多患者并没有获得临床益处，而且产生这种抵抗性的分子基础仍然是未知的。在这项新的研究中，这些研究人员通过对33种黑色素瘤样品进行单细胞RNA测序和开展计算分析来寻找促进免疫逃避的恶性肿瘤细胞状态。

这些研究人员鉴定出恶性肿瘤细胞表达的一种免疫抵抗性程序与T细胞排斥和免疫逃避相关。这种免疫抵抗性程序在免疫检查点抑制剂治疗之前就已表达，是原位冷肿瘤微环境（cold niche in situ）的一个特征。在一个独立的112名黑色素瘤患者群体中，这种免疫抵抗性程序可用来预测患者对抗PD-1疗法作出的临床反应。

这些研究人员还发现CDK4/6抑制剂可抑制恶性肿瘤细胞中的这种免疫抵抗性程序，诱导细胞衰老，而且当在体内与免疫检查点抑制剂（比如抗PD-1抗体）联用时，可降低小鼠模型中的肿瘤生长。

8.Cell：抑制谷氨酰胺代谢可改善CAR-T细胞免疫疗法的疗效
doi:10.1016/j.cell.2018.10.001

美国范德堡大学免疫生物学教授Jeffrey Rathmell博士和他的同事们之前已证实细胞燃料葡萄糖在促进炎症和清除病原体的T细胞的活化和功能中起着重要的作用。在一项新的研究中，Rathmell团队将他们的注意力转向另一种主要的燃料：谷氨酰胺。他们证实谷氨酰胺会启动一种代谢信号通路，这种通路促进一些T细胞发挥功能，并且抑制其他的T细胞发挥功能。相关研究结果于2018年11月1日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Distinct Regulation of Th17 and Th1 Cell Differentiation by Glutaminase-Dependent Metabolism”。

这些研究人员原本期待抑制谷氨酰胺代谢就像阻断葡萄糖代谢那样阻止T细胞的活化和功能。他们使用一种药物抑制谷氨酰胺代谢第一步中的谷氨酰胺酶（glutaminase）。他们还研究了谷氨酰胺酶编码基因遭到靶向剔除的小鼠。他们吃惊地发现在这些小鼠中，某些T细胞---即那些介导抗病毒反应和抗癌反应的T细胞---在谷氨酰胺酶活性缺乏的情形下表现得更好。其他的参与炎性疾病和自身免疫疾病的T细胞表现得比较差。

这些研究人员在过敏性哮喘、炎症性肠病和慢性移植物抗宿主病的小鼠模型中证实了清除谷氨酰胺酶活性可阻止炎症和疾病产生。这种谷氨酰胺酶抑制剂具有显著的安全性，有望改变用途用于潜在地治疗一系列炎性疾病和自身免疫疾病。

为了研究抑制谷氨酰胺酶对介导抗癌反应的T细胞的影响，这些研究人员在接受CAR（嵌合抗原受体）T细胞（CAR-T细胞）免疫疗法的小鼠模型中使用这种谷氨酰胺酶抑制剂。 CAR-T细胞是经过基因改造后特异性地识别癌细胞的T细胞，具有癌症杀伤能力。在这种小鼠模型中，他们发现接受这种谷氨酰胺酶抑制剂治疗能够增强CAR-T细胞的功能，但是这种增强的功能在一段时候后会丢失。较短地接触这种谷氨酰胺酶抑制剂可改善CAR-T细胞的功能，而且CAR-T细胞能够持续存在更长的时间。

9.Cell：科学家破解皮肤衰老难题！成纤维细胞失去身份特征或是罪魁祸首！
doi:10.1016/j.cell.2018.10.012

随着年龄增长，机体的组织会失去功能，并在受到损伤后失去再生的能力，近日，一项刊登在国际杂志Cell上的研究报告中，来自巴塞罗那生物医学研究院等机构的科学家们通过研究解释了皮肤成纤维细胞是如何衰老的。

研究人员利用先进的技术对单细胞进行分子分析，同时随着机体衰老还对皮肤成纤维细胞进行高分辨率的成像分析。研究结果表明，在衰老期间，皮肤成纤维细胞会开始获得脂肪细胞的许多特征，从而就会导致这些成纤维细胞失去身份，并且停止产生和分泌胶原蛋白。
图片来源：M Salzer, IRB Barcelona CC-BY
通过进行单细胞分析，研究者证实在老年动物机体中发现了皮肤成纤维细胞身份的缺失，利用复杂的计算机工具，研究者发现，相比年轻的成纤维细胞而言，老化的成纤维细胞会表现出不太明确的分子构象，类似于新生动物机体中未定义的细胞状态一样。尽管本文研究只是一项基础性研究，但研究者指出，本文研究结果或许在机体美容方面有着多方面的应用价值，比如抗衰老的皮肤疗法，但更重要的是，其还具有一些治疗性的应用，帮助衰老的皮肤快速形成疤痕组织，并且在机体损伤后帮助快速修复伤口。

10.Cell：重磅！中国科学家开发出有望根治成人恶性脑瘤的新疗法！
doi:10.1016/j.cell.2018.09.038

继发性胶质母细胞瘤（secondary glioblastoma，sGBM）是一种罕见的成年人脑瘤，每年的该病的发生率为百万分之二至百万分之五，比如以香港的750万人口为参照的话，那么每年将会有超过15人被诊断为继发性胶质母细胞瘤，这种肿瘤起初是从包围脊柱和大脑的神经细胞周围低级别的神经胶质瘤（LGG）开始发生的，患者的5年生存率低于10%。

近日，一项刊登在国际著名杂志Cell上的研究报告中，来自中国首都医科大学、北京天坛医院、香港科技大学等机构的科学家们通过研究在继发性胶质母细胞瘤的治疗上取得重大突破。文章中，研究人员首次绘制出了188例继发性胶质母细胞瘤的体细胞突变蓝图，同时研究者指出，大约14%的继发性胶质母细胞瘤患者都表现出了一种名为METex14的新型突变，该突变会使得肿瘤出现恶性生长，此前研究人员研究的样本量较少（通常不到20），因此其所得出的研究结果具有不确定性。

这项研究中，研究人员鉴别出了一种名为PLB-1001的MET抑制剂分子，这种抑制剂能够透过血脑屏障，潜在选择性靶向作用继发性胶质母细胞瘤以及METex14突变。目前北京天坛医院已经获批进行PLB-1001的I期临床试验，而且研究人员所招募的研究对象都是那些携带突变或有继发性胶质母细胞瘤史并在适当年龄范围内。

研究者WANG Jiguang教授指出，临床试验和后期的试验结果对于我们开发治疗继发性胶质母细胞瘤的新型疗法非常关键，精准化的癌症疗法常常会根据患者自身的癌症突变来进行治疗，但在癌症进化过程中，癌细胞的动态变化常常会使得癌症的治疗变得更为复杂，继发性胶质母细胞瘤就是这种难以治疗肿瘤列表中靠前的一种癌症。针对癌症进化开发出特殊的计算模型就能够帮助有效预测癌细胞的行为并且为患者选择最佳的癌症疗法；本文研究中，MET就是研究人员识别的一个重要靶点，利用PLB-1001作为一种独立的药物，对选定的患者进行为期两个月的治疗后，研究者发现，患者机体中的肿瘤发生了萎缩；目前研究人员需要进行更多的研究来观察是否PLB-1001能与其它药物联合产生更为持久的治疗效果。（生物谷 Bioon.com）

http://ctxy.bioon.com/xy/article_pc.html?id=6730613



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