深度解读甲基化 加速疾病诊疗研究进展 Me蛋调脑千基多少障

顾汉现

深度解读甲基化 加速疾病诊疗研究进展

MeCP2，甲基化CpG结合蛋白是细胞中的艺术大师，其可以调节大脑中数千个基因的表达，但其水平同时也被仔细控制着，该蛋白水平过少会引发瑞特综合症(Rett Syndrome)，这种综合症是一种儿童神经障碍，主要特点为认知水平下降、运动功能下降，尤其表现在手指上，类似于自闭症样的行为

2018-01-24 22:49

近年来，科学家们成功利用甲基化在疾病的诊疗领域取得了众多突破性的进展，本文中小编就对相关研究进展进行盘点，分享给大家！

【1】JCI：改变组蛋白甲基化或可改善人肾小球疾病

doi：10.1172/JCI95946

在正常的发育过程中，组蛋白修饰能够控制细胞的命运决定，而在发生疾病时组蛋白修饰则会影响细胞的去分化过程。在最近一项发表在国际学术期刊JCI上的最新研究中，来自加拿大的研究人员决定了解一下组蛋白修饰的动态变化将如何影响通常处于静止状态的成体肾小球足细胞。

为了做到这一点，研究人员在足细胞内改变了具有抑制性作用的H3K27me3的平衡并进行了一系列分析。阿霉素肾中毒实验和肾大部切除实验均表明，去除足细胞内具有组蛋白甲基化作用的甲基转移酶EZH2后，H3K27me3水平下降，小鼠容易患上肾小球疾病。研究人员发现在足细胞内H3K27me3聚集在Notch配体Jag1的启动子区域，通过EZH2抑制剂或敲低EZH2的表达解除对Jag1的抑制能够促进足细胞的去分化过程。

【2】研究发现DNA甲基化“印记”可作为癌症诊疗、预后的重要标志物

DNA甲基化是指在DNA甲基化转移酶（Dnmt）的作用下将甲基（—CH3）选择性地添加至DNA上的过程，是一种基本的表观遗传学修饰。在不改变DNA序列的前提下控制基因的表达，在多个生物学过程中发挥重要作用，包括癌症的发生和发展。

近日，来自于加州大学圣地亚哥分校医学院、中山大学肿瘤防治中心、西京医院等研究机构的科研团队发现，DNA甲基化至少可以为4种常见癌症提供有效的分子标记，不仅仅可以准确诊断肿瘤组织，还可以作为预后的重要指标，该研究结果《DNA methylation markers for diagnosis and prognosis of commoncancers》于《PNAS》期刊在线发表。

研究团队在3种不同的数据库中分析4种常见癌症（肺癌、乳腺癌、结肠癌和肝癌）与正常人的DNA甲基化信息差异，并进行3组列队分析，分别为1，619例肿瘤组织和173例正常组织，791例肿瘤组织和93例正常组织，来源于中国人群394例肿瘤组织和324例正常组织。他们发现，DNA甲基化检测能够检测癌症，且相较于传统组织活检，准确率达到95%。此外，甲基化检测还能够准确识别97%大肠癌肝转移和94%的大肠癌肺转移病例。

【3】Nature Materials|UCSD张康教授团队破译肝癌“密码"，ctDNA 甲基化或将成为肿瘤筛查新宠？

DOI：10.1038/nmat4997

2017年10月9日，国际权威学术刊物自然出版集团旗下子刊《Nature Materials》在线发表了加州大学圣地亚哥分校人类基因组医学研究所所长张康教授和中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授课题组的一篇《Circulating tumour DNA methylation markers for diagnosis and prognosis of hepatocellular carcinoma》研究论文，研究基于大规模的临床数据分析和深度机器学习得到了用于肝癌早期筛查、风险评估和预后监测的甲基化模型。论文第一作者是中山大学肿瘤防治中心骆卉妍博士和韦玮博士，通讯作者为张康教授和徐瑞华教授。

肝癌是全世界范围内癌症致死率最高的癌种之一。肝癌的早期诊断可以极大的降低死亡率。目前临床上使用的血清甲胎蛋白（AFP）含量检测手段灵敏度较低。该研究共使用了1098例肝癌患者和885例正常人的临床样本数据。首先根据肝癌样本和正常样本的临床数据从485，000个甲基化标记（来源于TCGA数据库）中筛选出了1，000个甲基化标记，随后挑选出扩增效率较高及甲基化特征多样化的401个甲基化标记进行深入研究。通过深度机器学习715个肝癌患者ctDNA和560个正常样本的临床数据，从401个甲基化标记中筛选出了10个甲基化标记，建立了肝癌的综合诊断模型cd-score。

【4】Science：重磅！利用单细胞甲基化组鉴定出新的神经元亚型

doi：10.1126/science.aan3351

在显微镜下，人们很难区分任何两个神经元之间的区别。神经元是储存和处理信息的脑细胞。因此，科学家们利用分子方法，试图鉴定出具有不同功能的神经元群体。

如今，在一项新的研究中，来自美国沙克生物研究所和加州大学圣地亚哥分校的研究人员首次分析了单个神经元中的DNA分子发生的化学修饰，从而提供迄今为止最为详细的信息来将一个脑细胞与它的相邻细胞区分开来。这是开始鉴定大脑中存在多少种神经元类型的关键一步，从而可能有助更好地理解大脑发育和功能障碍。每个细胞的甲基化组（methylome），即散布在DNA上的由甲基基团组成的化学标记模式，给出一种截然不同的读出值，从而有助这些研究人员将神经元分为不同的亚型。相关研究结果发表在2017年8月11日的Science期刊上，论文标题为“Single-cell methylomes identify neuronal subtypes and regulatory elements in mammalian cortex”。

【5】重磅研究！世界首创高通量甲基化无创检测新技术，可用于癌症早筛及溯源

DOI：10.1038/ng.3805

近日，美国加州大学圣地亚哥分校张鹍教授刚在《Nature Methods》发表了评论性文章，就全球最新的单细胞分析方法做了点评。张鹍教授团队在《Nature Genetics》 上发布最新力作，世界首创高通量甲基化无创检测新技术，未来可以用于癌症无创早筛与溯源。

利用癌症标记物和组织特异性CpG甲基化模式的双重信号来检测和定位癌症

基于癌症患者体内的ctDNA，可进行癌症的早期检测，但这些方法却不能追溯到肿瘤发生的位置。张鹍教授表示：“了解肿瘤的位置对有效的早期检测至关重要。”

为了攻克这一问题，张鹍教授的团队开发出了一种新型液态活检技术，该技术不仅可以在癌症早期进行检测，而且能够实现组织定位。当癌症在身体中形成时，它与正常细胞竞争营养和空间，并导致正常细胞的死亡。而当正常细胞死亡时，它们将其DNA释放到血液中，因此研究者们可以通过这些DNA识别受影响的组织。

【6】Cell Rep：分析DNA甲基化帮助理解淋巴瘤病理发生

DOI：10.1016/j.celrep.2016.09.018

癌细胞与健康细胞在DNA甲基化方面存在不同。这些不同可以用于解释基因的肿瘤特异性表达偏差，还可以用于发现生物标记物帮助检测肿瘤，预测肿瘤病人的预后，为肿瘤病人制定治疗计划。表观遗传学让这一切都成为可能。DNA甲基化和组蛋白修饰等表观遗传修饰参与特定的调控机制，这些都能决定不同类型细胞的基因表达模式，还可以遗传到子代细胞，不存在DNA序列的任何改变。利用这项技术，未来有可能通过与健康细胞进行对比发现肿瘤细胞。

来自奥地利理工学院、剑桥大学和南加州大学的科学家们共同合作，他们分析了间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）的DNA甲基化模式，这是一种具有侵袭性的非霍奇金淋巴瘤，这种疾病主要会影响儿童和青少年。

在这篇发表在国际学术期刊Cell Reports上的文章中，研究人员发现ALCL的DNA甲基化模式类似胸腺的早期T细胞发育，由于表观遗传沉默，这些淋巴瘤缺少影响细胞发育和分化的重要的T细胞特异性因子。研究人员这样解释道："一些干扰癌细胞甲基化的特定药物可以用于未来调整ALCL细胞的甲基化模式，将其调整为健康T细胞的DNA甲基化模式，进而抑制肿瘤生长。"

【7】Clinical Epigenetics：DNA甲基化检测或可帮助预测乳腺癌复发

doi：10.1186/s13148-015-0135-8

发表在今天《临床实验胚胎学》杂志上的新研究表明有一种简单的血液测试方法可以确定癌症侵犯其他器官如肺、骨头或大脑等疾病复发的风险。这样的测试对改善所有类型的女性乳腺癌会产生深远影响，这种疾病会影响八分之一的女性。

在研究中，翻译基因组学研究院(TGen)的研究人员确定了21 DNA甲基化热点——随着30亿化学碱基的DNA甲基化水平增加，可能有转移性乳腺癌的存在。

“这些发现可能导致一个高度敏感的血液测试面板-一种液体活检可以帮助改善乳腺癌患者的治疗。”Bodour Salhia博士说。

“这种21-gene是一种潜在的生物标志物，可能表明患者乳房或身体的其它部位癌症复发处于高危状态，患者可能受益于附加的治疗来消除疾病复发的可能。”Salhia博士说。“这将是至关重要的信息，因为他们会考虑术后持续治疗或完成每一轮化疗的情况。”

【8】njp 2D MA：利用2D纳米孔检测DNA甲基化 新型癌症诊断技术有望被开发

doi：10.1038/s41699-017-0005-7

对癌症进行早期检测，就好像DNA中所发生的改变，或许能够帮助增强研究人员对癌症的诊断和疗法的进行，同时还能够帮助理解疾病的发病机制，日前，一项刊登在国际杂志npj 2D Materials and applications上的研究报告中，来自伊利诺伊大学的研究人员通过研究开发了一种新方法，该方法能够对DNA甲基化进行检测、计数并且绘图，而DNA甲基化是癌症发生的一种警示性标记。

这种新方法能够将DNA链穿过名为纳米孔的小孔结构中，而这种纳米孔位于一种电流能够通过的薄层材料上；Jean-Pierre Leburton教授表示，一个或者一系列甲基化并不是什么大问题，但如果存在很多甲基化，而且其又紧密“包裹”在一起，那么就会带来有害的影响；DNA甲基化实际上是癌症的开始阶段，因此研究者想通过研究检测DNA甲基化的水平以及这些甲基化之间的“亲密程度”到底如何，这就能够告诉研究者癌症所处的阶段。其它利用纳米孔来检测DNA甲基化的方法的分辨率都有效，而本文中研究者在仅有一个原子或分子厚的平板材料上打了一个孔，这个孔能够被盐溶液淹没，而且电流能够驱动DNA分子穿过该孔。

【9】Nature：特殊甲基化结合蛋白或是治疗神经机能障碍的关键

doi：10.1038/nature16159

基因复制是引发智障、自闭症及其它多种神经性疾病的常见原因，近日一项发表在国际杂志Nature上的研究论文中，来自贝勒医学院的科学家们通过研究开发了一种治疗这种神经性障碍的潜在方法。

MeCP2，甲基化CpG结合蛋白是细胞中的艺术大师，其可以调节大脑中数千个基因的表达，但其水平同时也被仔细控制着，该蛋白水平过少会引发瑞特综合症(Rett Syndrome)，这种综合症是一种儿童神经障碍，主要特点为认知水平下降、运动功能下降，尤其表现在手指上，类似于自闭症样的行为。

研究者Zoghbi表示，我们发现MeCP2是一种“金发”蛋白，太少会引发瑞特综合症，太多也会引发一种不同的神经性障碍，研究者在实验室中开发出了一种携带MeCP2额外拷贝的小鼠模型，同时研究人员让这种小鼠患上进行性的神经障碍，研究者猜测，发生类似神经障碍的儿童或成年人的主要发病原因或许是MeCP2的复制，而实际证明就是这样，携带MeCP2复制的男孩儿通常遭受着肌肉紧张度和运动功能障碍较差等问题。
https://www.nature.com/articles/nature16159
http://news.bioon.com/article/6675535.html

【10】JCI：造血干细胞甲基化可预测AML患者的化疗疗效

doi：10.1172/JCI71264

在一项新的研究中，来自美国叶史瓦大学艾伯特爱因斯坦医学院和蒙特斐奥医学中心的研究人员发现造血干细胞中的一种化学标记可预测急性髓性白血病(acute myeloid leukemia， AML)患者是否将对化疗作出反应。相关研究结果近期发表在Journal of Clinical Investigation期刊上，论文标题为“HSC commitment–associated epigenetic signature is prognostic in acute myeloid leukemia”。

这项研究是基于来自将近700名AML患者的数据。如果在临床试验中得到验证的话，那么这种标记将有助医师们更好地鉴定出哪些AML患者将受益于化疗，哪些AML患者将会产生非常严重的预后而使得他们可能成为接受诸如骨髓移植之类的更加积极治疗的候选者。

在这项研究中，研究人员着重关注所谓的表观遗传标记，即DNA上让基因开启或关闭的化学变化。他们研究了一种常见的被称作甲基化的表观遗传过程。他们已知道造血干细胞甲基化异常能够阻止它们分化为成熟的血细胞，从而导致AML。（生物谷Bioon.com）



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