神经损伤修复相关研究进展一览 麻风杆菌毒性物 巨噬

顾汉现

神经损伤修复相关研究进展一览

2017-09-18 08:06

2017年9月18日 讯 /生物谷BIOON/ --本期为大家带来的是神经损伤修复相关领域的最新研究成果，希望读者朋友们能够喜欢。

1. Cell：挑战常规！揭示麻风分枝杆菌导致神经损伤机制

doi:10.1016/j.cell.2017.07.030

在一项新的研究中，来自美国加州大学旧金山分校、华盛顿大学、哈佛大学和英国剑桥大学的研究人员以斑马鱼为研究对象，发现导致麻风（leprosy）的麻风分枝杆菌（Mycobacterium leprae, 俗称麻风杆菌）劫持我们的免疫系统，将一种重要的修复机制转化为一种导致我们的神经细胞发生潜在不可修复的损伤的机制。因此，麻风疾病可能与多发性硬化症等疾病存在相同的特征。相关研究结果发表在2017年8月24日的Cell期刊上，论文标题为"A Macrophage Response to Mycobacterium leprae Phenolic Glycolipid Initiates Nerve Damage in Leprosy"。

麻风是一种影响皮肤和外周神经的传染病，主要是由麻风分枝杆菌导致的，少数是由弥漫型麻风分枝杆菌（Mycobacterium lepromatosis）导致的。根据世界卫生组织（WHO）的统计，在过去几十年里，全球麻风疾病负担发生显著下降：从1985年的520万麻风患者降低到2015年底的176176名患者。但是人们对它的生物学特征知之甚少，这部分上是因为麻风分枝杆菌很难在体外培养，而且没有较好的动物模型：这种细菌能够在小鼠的足垫中生长，但是不会导致神经损伤；这种疾病导致犰狳发生神经损伤，但是这些动物很少用于研究之中。

如今，这些研究人员利用一种新的动物模型，即斑马鱼，首次证实麻风分枝杆菌如何通过侵入旨在保护我们的免疫细胞中，导致神经损伤。斑马鱼已被用来研究另一种分枝杆菌物种，以便有助理解肺结核（TB）。

科学家们之前已证实麻风中的神经损伤是由保护神经纤维的髓磷脂鞘（myelin sheath, 简称髓鞘）脱落导致的，但是它被认为这种过程发生的原因在于麻风分枝杆菌入侵产生髓磷脂的施旺细胞。

在这项新的研究中，这些研究人员利用经过基因改造使得髓磷脂发出绿色荧光的斑马鱼开展研究；年轻的斑马鱼本身是透明的，因此，他们能够更加容易地观察这些神经细胞发生了什么。当他们将麻风分枝杆菌注射到斑马鱼的神经细胞附近时，他们观察到这些细菌驻留在这些神经细胞的表面上，产生从髓鞘上脱落下来的甜甜圈类似的髓磷脂"泡泡"。

当更加密切地研究这些泡泡时，他们发现它们是由侵入巨噬细胞内部的麻风分枝杆菌导致的。巨噬细胞是吞噬和摧毁体内的异物和不想要物质的免疫细胞。但是与结核病的情况一样，麻风分枝杆菌被巨噬细胞吞噬，但不被摧毁。

论文共同通信作者、剑桥大学医学系教授Lalita Ramakrishnan解释道，"这些免疫细胞吞噬麻风分枝杆菌，但是不会总是能够摧毁它们。相反，这些应当沿着神经纤维上下移动修复损伤的巨噬细胞放慢速度，停留在远处，破坏髓鞘。"

Ramakrishnan教授与Cressida Madigan博士、Alvaro Sagasti教授和其他的同事们通过敲除巨噬细胞和证实当麻风分枝杆菌直接停留在这些神经细胞表面上时，它们不会导致髓鞘损伤，发现情况确实如此。

这些研究人员进一步展示了这种损伤是如何发生的。一种存在于麻风分枝杆菌表面上的被称作酚糖脂-1（phenolic glycolipid 1, PGL-1）的分子对巨噬细胞进行"重编程"，导致它们过度产生一种潜在破坏性的损伤线粒体的化学物一氧化氮。

Ramakrishnan教授说，"本质上，麻风分枝杆菌劫持一种重要的修复机制，导致它发生偏差。它随后开始产生毒性的化学物。它不仅阻止修复损伤，而且它本身还导致更多的损伤。"

Madigan博士说，"我们知道在多发性硬化症和格林-巴利综合征（Guillain-Barré syndrome）等其他疾病中，免疫系统能够导致神经损伤，特别是导致髓鞘损伤。我们的研究似乎将麻风与这些疾病归属于同一类。"

这些研究人员说，这项研究是否会导致新的疗法仍然为时过早。几种抑制一氧化氮的药物正在接受测试，但是Ramakrishnan教授说，其中的关键可能在于尽早地发现疾病以便阻止神经细胞遭受损伤。

她说，"我们需要重新考虑退化和再生。就目前而言，麻风能够通过药物组合加以治疗。尽管这成功地杀死这些细菌，但是一旦神经损伤已经发生，它当前是不可逆转的。我们想要理解如何改变这一点。换言之，我们能够首先阻止神经细胞损伤吗？我们能够进一步专注于修复受损的神经细胞吗？"

http://news.bioon.com/article/6709572.html

http://www.cell.com/cell/fulltex ... 68%3Fshowall%3Dtrue

2. J Clin Invest：人源神经干细胞移植可治疗大鼠脊髓神经损伤

DOI: 10.1172/JCI92955

经过一年半的实验与观察，来自加州圣地亚哥分校的研究者们称：人源神经干细胞移植进入患有脊髓神经损伤的大鼠体内后能够持续的生长与成熟，在移植一年之后能够恢复其原有功能。相关结果发表在最近一切的《Journal of Clinical Investigation》杂志上。

神经干细胞能够分化生成神经元、神经胶质以及支撑细胞。来自加州圣地亚哥分校的神经学教授like Lu等人则研究了神经干细胞治疗脊髓神经损伤的潜力。作者将诱导形成的多能性神经干细胞移植进入患有脊髓神经损伤的大鼠以内用于治疗。此前试验证明神经干细胞能够成功移植并且在体内形成新的神经元连接，此外还能够恢复一些有限的生理功能，例如肢体移动等等。

然而，仍然有一个问题得不到解决，那就是神经干细胞的成熟速率。众所周知，大鼠模型的生物学周期远远短于人类：人类的妊娠期需要280天，而打出只需要21天。人类婴儿2到3岁左右时身体与大脑的重量比相当于20天的大鼠。因此，人源的神经干细胞在动物模型中的试验结果并不一定能够反映人类患者真实的治疗效果。

为了精确研究神经元移植后的长期效果，作者利用人源H9神经干细胞系作为研究对象，并且通过转基因的方式导入了绿色荧光标记用于观察。首先这些细胞在含有生长因子混合液的培养基中生长，之后被移植进入免疫缺陷的、脊髓神经损伤的大鼠受体体内。

之后，作者观测了大鼠在移植手术之后的连续时间内神经干细胞的生长发育情况。结果显示，随着时间的延长，这些细胞渐渐向成熟的神经元分化。"令我们惊讶的是，干细胞在整个观测期间内不断地成熟，而且当神经元成熟到一定阶段时大鼠的生理功能也得到了一定的恢复"。

另外，作者还发现这类移植进入的神经干细胞并不会从受伤部位迁移，负责这一过程的则是支持性的星状细胞。此外，作者也没有发现神经胶质的过分生长，例如肿瘤的形成等等。作者称通过优化移植的操作能够将细胞泄露的现象降到最低。

3. JCI：胰腺因子促进中枢神经系统伤后髓鞘重建

DOI: 10.1172/JCI94337

大脑的功能依赖于神经网络的维系，而神经网络则是由单独的神经元组成的。神经元之间的连接受到了外周髓鞘结构的保护。在一些严重的神经疾病（例如多发性硬化）患者中，往往会出现"脱髓鞘"的症状，这将伴随着神经功能的紊乱。在最近发表在《Journal of Clinical Investigation》杂志上的一篇文章中，来自大阪大学的研究者们发现成纤维生长因子（FGF）21能够促进小鼠的髓鞘再生，这一发现为治疗脱髓鞘类疾病提供了新的希望。

在正常的发育过程中，少突前体细胞（OPC）能够分化形成成熟的少突细胞，后者对于髓鞘的形成具有重要的作用。在神经元受损之后，OPC将在伤口附近增殖，进而促进髓鞘再生。人儿，OPC增殖的分子机制此前研究的一直不太清楚。对此，来自大阪大学的副教授Rieko Muramatsu将研究重点放在脱髓鞘敞口周围的"血液渗漏"现象上。

"由于血脑屏障的存在，血液中的因子难以到达中枢神经系统。在多发性硬化等脱髓鞘疾病的发生过程中，血脑屏障则遭到的损坏"。Muramatsu猜测这一缺口将有利于外周器官中的因子进入大脑区域。

为了检验这一猜想，作者通过人工诱导的方式使破坏小鼠大脑神经元中的髓鞘，进而观察那些外周的因子能够促进OPC的增殖。最终，他们将目光锁定在FGF21上。

LPC处理的小鼠在脱髓鞘伤口附近出现了高浓度的FGF21的累积，进而发生了髓鞘再生的现象。而对于FGF21缺陷型小鼠来说则不会出现上述现象。此外，给脱髓鞘小鼠单独注射外源性的FGF21也能够促进髓鞘再生以及提高小鼠的神经功能的恢复。

另外，作者发现LPC注射破坏小鼠髓鞘结构之后，OPC表达高水平的B-klotho（一种FGF21的辅助受体）。B-klotho表达的缺陷也会导致髓鞘再生过程难以进行。

上述实验结果表明FGF21具有治疗脱髓鞘疾病的前景。

4. 科学家发现RNA在神经修复中的特殊作用

DOI: 10.1016/j.celrep.2017.07.068

科学家发现当神经受损时，机体会产生一种"抗正义链的RNA"（AS-RNA），阻止机体修复外周神经损伤。研究揭示抑制AS-RNA，可以让受损的神经更好地重建髓鞘质，使神经重新恢复高效的信号传导。

布朗大学的神经外科学副教授Nikos Tapinos声称他的研究团队可以在实验室内实现控制AS-RNA的表达，这样转录因子Egr2就可以有效地促进施万细胞重建髓鞘质。

"外周神经受损后，即使施万细胞可以重建髓鞘质，但是这个重建几乎不能完全完成，功能也无法发挥至受伤之前的水平。"罗德岛医院的Tapinos说。"AS-RNA会抑制Egr2的表达，而Egr2是髓鞘质基因的主要转录调控分子，所以抑制AS-RNA会提高髓鞘质相关基因的转录和提高髓鞘质化。"

这个团队里，布朗大学的博士后 Margot Martinez-Moreno一直在研究神经受损。这个团队在文献中发现：坐骨神经损伤后，在特定的时间，AS-RNA的表达量会显着增高；同时他们还证明AS-RNA可以抑制Egr2，因此造成神经细胞无法很好的髓鞘质化。在神经损伤后，神经细胞的髓鞘质会消失，然后重新生长，接着再髓鞘质化。Tapinos说："AS-RNA首先会促进髓鞘质消失，抑制不成熟的髓鞘质化，接下来，新的神经细胞开始生长，随着细胞再一次髓鞘质化，AS-RNA的表达量会逐渐下降。"

在研究中，团队发现了哪种分子可以刺激AS-RNA的表达，他们能成功地干扰AS-RNA的活力，延缓了去髓鞘质的时间。

此团队打算将来对AS-RNA的调节机制进行进一步的研究，这样才能对抑制AS-RNA的时机和量进行准确地估计，避免干扰了整个机制的不正常运行。"毕竟这是一个精细的过程。"Tapinos说到。

5. Cell Rep：RNA在神经愈合过程中有特殊作用

科学家们发现了干预外周神经损伤修复过程的一个新方法，他们发现当神经受到损伤会表达一种反义RNA（anti-sense RNA, AS-RNA）。他们的小鼠实验表明这种AS-RNA能够帮助调节损伤的神经元重新构建它们的髓磷脂外壳，这种结构对神经元有效进行信号传导非常重要。

来自布朗大学的文章作者Nikos Tapinos教授表示他们团队能够通过控制AS-RNA影响转录因子Egr2的表达，促进负责合成髓磷脂的雪旺细胞发挥作用。

"虽然雪旺细胞能够让外周神经元在损伤之后重新髓磷脂化，但是这种髓磷脂化无法恢复到神经元受损之前的水平，功能也无法完全恢复。由于这种AS-RNA能够抑制Egr2的表达，而Egr2又是髓磷脂产生所需基因的关键调控因子，因此抑制或调节AS-RNA的表达水平或可增强髓磷脂相关基因的转录进而增强受损神经元的髓磷脂化。"文章作者Tapinos这样表示。

该研究团队一直在研究神经受损之后发生的复杂分子事件，他们认为AS-RNA可能存在并调节了髓磷脂基因的表达。随后他们通过一系列实验找到了这个AS-RNA，并发现该AS-RNA的表达会在坐骨神经损伤之后的特定时间内出现增强。

他们还证明AS-RNA通过抑制Egr2引导雪旺细胞对神经元进行去髓磷脂化。神经元损伤之后，细胞去除髓磷脂，引导新的神经元生长并对新的神经元进行髓磷脂化。AS-RNA能够启动去髓磷脂化并阻止未成熟的神经元发生髓磷脂化，当新的神经元开始生长，AS-RNA的表达就会下降导致重新髓磷脂化的发生。

研究人员在更进一步的实验中找到了刺激AS-RNA表达的分子并通过干扰AS-RNA的活性延缓了去髓磷脂化的发生。

"我们发现的这条反义RNA为开发与神经损伤修复和外周神经脱髓鞘病变有关的治疗干预手段提供了一个靶点。"Tapinos这样说道。

6. Stem Cell Rep：中美科学家成功利用电场引导神经干细胞治疗脑损伤

DOI: 10.1016/j.stemcr.2017.05.035

近日，一项刊登在国际杂志Stem Cell Reports上的研究报告中，来自加利福尼亚大学等机构的研究人员通过研究发现，利用电场或能够引导神经干细胞移植到大脑中的特定位点，相关研究或为研究人员开发新方法来有效引导干细胞对大脑损伤修复提供新的思路和希望。文章中，研究者阐明了如何利用电场来指导伤口的愈合，损伤的组织能够产生微弱的电场，研究人员揭示了这些电场如何吸引细胞进入到伤口帮助愈合。

研究者Min Zhao教授表示，再生医学研究的需求之一就是如何有效安全地移动并且引导干细胞进入到损伤位点进行修复，由于干细胞没有有效迁移到损伤位点往往是开发有效临床疗法的一大障碍。来自上海仁济医院的研究者Junfeng Feng也是该研究的参与者，他们共同研究阐明了如何利用电场来引导干细胞植入到大脑中。

天然的神经干细胞位于大脑深处（脑室下区和海马体），其能够发育成为其它大脑组织；为了修复大脑皮层的损伤，这些细胞不得不进行一些远距离的迁移，尤其是在人类的大脑中，而移植的干细胞或许就需要进行迁移来寻找大脑损伤的区域。这项研究中，研究人员利用大鼠开发了一种干细胞移植模型，他们将人类的神经干细胞置于吻侧迁移流（rostral migration stream，RMS)中，吻侧迁移流是大鼠大脑中携带细胞进入嗅球的一种途径，而嗅球能够控制动物的嗅觉，细胞能够发生迁移部分是因为脑脊髓液的流动，部分是在化学信号的驱动下进行的。

通过在大鼠大脑中应用电场，研究者发现他们可以促进移植的干细胞抵御流体逆流而上在大脑中寻找其它位点，在治疗后这些移植的干细胞能够在新的位点停留数周或数月时间；最后研究者Zhao说道，在大脑中对干细胞进行电场"动员"和引导或许就能够为我们提供一种新方法来促进干细胞疗法对大脑疾病、中风和损伤进行治疗。（生物谷Bioon.com）

http://news.bioon.com/article/6710062.html



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