自然:人类基因淘汰赛或揭示一些药物失败原因 少1千基活

顾汉现

作者：Danish Saleheen

来源：《自然》

发布时间：2017/4/26 9:49:41

那些可有可无的基因

人类基因“淘汰赛”或揭示一些药物失败原因

超过1300个基因在缺失后没有导致明显的健康问题

巴基斯坦一项遗传研究揭示人类生存可不需要1300个基因。图片来源：Babar Shah

当科学家想要弄清楚一个特定的基因在小鼠中起什么作用时，他们会将其敲除。这种方法不能用于人体，但一些人天生没有一些基因——出生时缺失一个或更多基因。现在，一项对1.05万名巴基斯坦人的DNA进行的研究发现，超过1300个基因在缺失后没有导致明显的健康问题。这些结果或有助确定为什么一种新型心脏病药物未能在临床中发挥作用，以及为什么另一种新药正好起作用。

这项研究是若干寻找健康人明显基因缺失的最新成果，这些项目包括在冰岛和英国的相关研究。“人类基因组工程为我们提供了1.8万个基因的一部分目录，这个工程正在尝试了解失去一部分基因会造成什么样的生物学结果。”美国马萨诸塞州博大研究院心脏病遗传学家、该研究领衔作者Sekar Kathiresan说。

在巴基斯坦，人们经常会与他们的第一个表亲结婚。这提高了母亲和父亲双方将一个特定基因突变的类似副本传递给后代的几率（除非这个变异基因位于一个性别染色体上，父母双方的一个基因副本都被完全敲除）。Kathiresan的团队检测了10503名参与长期心脏病和糖尿病研究的巴基斯坦人的DNA，发现其中有1317个完全缺失的基因。该团队之后在大约200个临床血液生物标记如胆固醇中寻找了异常。

有7个基因在至少两人中失去作用，它们明显与一些生物标记变化相匹配，比如罕见的低胰岛素水平，该团队近日在《自然》报告了这一研究成果。其中一个叫作Lp-PLA2的酶与动脉斑块有关。因为更高水平的Lp-PLA2与更多的心脏病有关，药物公司已经在Lp-PLA2-阻断药物方面花费了数十亿美元。但缺乏一种或两种该基因副本的巴基斯坦人却并未降低心脏病风险，这解释了为什么这些药物未能在临床上起作用的其他原因。

在另一方面，该研究发现对于另一种心脏病靶向药物则可大力支持，这是一种可限制机体代谢甘油三脂能力的叫作ApoC-III的蛋白。Kathiresan的团队研究了失去一个APCO3基因复本的人。“过去4年，我们一直在寻找完全失去这个基因的人。”他们并未在美国和欧洲发现一例，但在巴基斯坦，该团队发现了一个家庭包括父母双方和9个孩子都缺乏APCO3基因。

当这个家庭的成员服用高脂肪奶昔后，他们的血糖水平明显上升，表明他们的身体中几乎没有阻塞动脉的脂肪，这应该能够防止心脏病发生。这个家庭似乎非常健康，Kathiresan推测，现在临床中测试的ApoC-III-阻断药物应该是安全的。这种药物最终将加入另一种预防心脏病药物，它来自于对缺失一种叫作PCSK9的基因的一名健康女性的研究。

英国伦敦玛丽女王大学人类遗传学家David Van Heel说，这项巴基斯坦研究是研究人员首次验证他们发现的一些基因缺失，以了解其对人们健康的影响。Heel去年发表了一项英国—巴基斯坦人基因缺失的小规模研究。因为个体样本非常稀少，“我们的确应该继续对更多人测序”。他说。Kathiresan的团队估计，可能在20万名巴基斯坦人中足以找到约8700个基因缺失（其中一些基因对于早期发育非常重要，然而这样的人却不存在）。

Kathiresan和其他人正在呼吁人类工程项目对所有这些工程的数据和其他单个数据库中的大规模群体遗传研究进行分析。该研究共同作者、博大研究院的Daniel MacArthur很快将公布一批原型，包括来自ExAC人类大规模基因组的缺失基因。该计划旨在让研究人员和药物企业能够联系到研究的原作者，如此他们可以找到数据库中某个缺失基因的个人，从而让这个人在临床上进行更多验证。（来源：中国科学报 晋楠编译）

http://paper.sciencenet.cn/htmlpaper/20174269494180143771.shtm



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顾汉现

《自然》:人类基因“淘汰赛”或揭示一些药物失败原因2

自然| 信

在具有高血糖水平的队列中进行人类敲除和表型分析

丹麦卖主，        Pradeep Natarajan，        Irina M. Armean，        赵伟，        Asif Rasheed，        Sumeet A. Khetarpal，        洪熙荣，        Konrad J. Karczewski，        Anne H. O'Donnell-Luria，        Kaitlin E. Samocha， 本杰明·韦斯伯德，        Namrata Gupta，        Mozzam Zaidi，        玛丽亚·塞缪尔，        Atif Imran，        沙阿德·阿巴斯，        费萨尔·马吉德，        Madiha Ishaq，        Saba Akhtar，        凯文·特林达德，        梅根M avage，        Nadeem Qamar，        汗沙·扎曼，        齐亚哥布，        塔希尔·萨吉尔        et al。
附属机构贡献通讯作者
性质 544 ， 235-239 （2017年4月13日） doi：10.1038 / nature22034
收到 2015年10月22日 公认 2017年3月5日 在线发布 2017年4月12日

生物医学的一个主要目标是了解人类基因组中每个基因的功能1。功能丧失突变可以破坏人类给定基因的两个拷贝，并且这种“人敲除”的表型分析可以提供对基因功能的洞察。亲戚工会更有可能导致携带纯合子功能丧失突变的后代。在巴基斯坦，血糖水平显着高于2。在这里，我们对巴基斯坦心肌梗死风险研究（PROMIS）中10,503名成年参与者的蛋白质编码区进行了序列分析，旨在了解来自南亚3个人的心脏代谢疾病的决定因素3。我们确定了携带纯合预测功能丧失（pLoF）突变的个体，并进行涉及200多种生物化学和疾病特征的表型分析。我们列举了49138个罕见（<1％次要等位基因频率）pLoF突变。估计这些pLoF突变可以敲出1,317个基因，每个基因至少有一个参与者。PLA2G7的pLoF突变的纯合性与无可溶性脂蛋白相关磷脂酶A2的酶活性无关; 在CYP2F1，血浆白细胞介素-8浓度较高; 在TREH中，含有较低浓度的含有载脂蛋白的脂蛋白亚组分; 在A3GALT2或NRG4处，血浆胰岛素C肽浓度显着降低; 并在SLC9A3R1，与钙和磷酸化信号的介质。杂合缺失APOC3已经证明，以防止冠状动脉心脏疾病4，5 ; 我们在我们的队列中确定了APOC3纯合pLoF携带者。我们招募了这些人类的敲除物，并以口服的脂肪负担来挑战他们。与缺乏突变的家庭成员相比，APOC3患者的血清甘油三酯通常在餐后升高显示出明显的钝化。总体而言，这些观察提供了一个“人类敲除项目”的路线图，系统地了解人类完全破坏基因的表型后果。

主题： 罕见的变种

http://www.nature.com/nature/jou ... ll/nature22034.html