细胞研究:科学家揭示喜树碱类药物肠道毒性机制 损DNA

顾汉现

作者：孙兵等

来源：《细胞研究》

发布时间：2017/4/17 14:24:12

科学家揭示喜树碱类药物肠道毒性机制

喜树碱类药物毒性机制模式图

喜树碱类药物是细胞毒类药物的重要代表，也是当前临床使用最为广泛的一类细胞毒类药物，在肿瘤临床治疗中占有不可替代的重要地位。中国科学院上海药物研究所多年来致力于喜树碱类药物的抗肿瘤新药研发，自主研发的喜树碱类候选新药希明替康目前正在进行临床Ib期研究。已经完成的临床Ia期试验显示，希明替康人体耐受性好、安全性高、低剂量显效、安全窗口广，显示出极富潜质的应用前景。然而，与其它的细胞毒类药物一样，喜树碱类药物严重的毒性问题极大地制约了其临床应用。其中，迟发性腹泻是喜树碱类药物最严重的毒性反应，临床发生率高达40%，且个体差异大，严重者可致患者死亡。一直以来，因机制不明，目前在临床上仅能在腹泻发生之后采用对症治疗的手段，收效甚微，严重制约药物临床获益。

针对上述问题，上海药物所肿瘤药理团队在大力推进自主新药研发的同时，与中科院上海生命科学研究院研究员孙兵课题组合作，开展了喜树碱类药物的毒性机制研究，旨在为喜树碱类药物的个性化治疗提供依据。研究发现喜树碱类药物能引起肠道上皮细胞释放双链DNA（dsDNA），后者被外泌体携带（exosome）进入微环境的固有免疫细胞，激活AIM2介导的炎症小体反应，导致肠道局部炎性损伤，是喜树碱类药物所致腹泻的核心机制。基于该机制，研究采用临床样本证实dsDNA是喜树碱类药物的毒性标志物。该研究首次揭示喜树碱毒性机制，发现喜树碱类药物的毒性标志物和缓解毒性发生的联合用药方案，为临床规避毒性发生，增加临床获益提供理论依据，也为细胞毒类药物的个性化治疗提供重要的理论依据。

该研究工作于4月14日在线发表在国际期刊《细胞研究》（Cell Research）上。研究得到了中科院战略性先导科技A类专项“个性化药物——基于疾病分子分型的普惠新药研发”的支持，以及国家自然科学基金委和科技部有关项目的资助。（来源：中国科学院上海药物研究所）

https://www.nature.com/cr/journa ... full/cr201754a.html

http://paper.sciencenet.cn/htmlpaper/201741714241220943690.shtm



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顾汉现

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来源文章

细胞研究预先在线出版2017年4月14日; doi：10.1038 / cr.2017.54

化疗诱导的肠炎症反应是通过AIM2炎性体激活的外源体分泌双链DNA介导的

乔士连1，4，*，朱·克2，4，*，尚尚·扬1，5，*，闵呼肮2，*，霍瓦·丁6，小玉太阳3，爱卫碧2，吉安·丁2，孙冰1，3和梅雨庚2

1中国科学院上海生物化学与细胞生物研究所分子细胞科学研究中心细胞生物学国家重点实验室; 中国科学院大学，岳阳路320号，上海200031
2中国科学院上海药物研究所药物研究国家重点实验室抗肿瘤药理科上海201203
3中国科学院上海研究所巴斯德分子病毒学和免疫学中心重点实验室，上海市岳阳路320号200031
4中国科学院大学，北京100049
5中国科学技术大学生命科学学院，合肥230022
6上海交通大学医学院上海总医院肿瘤科上海200080
通讯作者：梅玉庚，电子邮件：mygeng@simm.ac.cn ; Bing Sun，电子邮件：bsun@sibs.ac.cn ; 建丁，电子邮件：jding@simm.ac.cn ; 闵黄，电子邮件：mhuang@simm.ac.cn

*这四位作者对这项工作做出了同样的贡献。

收到2016年11月8日 2017年2月19日修订 接受2017年2月28日
提前在线出版2017年4月14日

抽象
通常化学疗法通常会引起严重的胃肠道毒性，但潜在的机制仍不清楚。本研究考虑了广泛应用的细胞毒素伊立替康（CPT-11）作为代表性药物，并表明该治疗诱导了肠道中双链DNA的大规模释放，这导致了该化合物的剂量限制性肠毒性。具体来说，通过外来体分泌释放的“自我DNA”进入先天免疫细胞的细胞溶质并激活AIM2（黑素瘤2中不存在）炎性细胞。这导致成熟的IL-1β和IL-18分泌并诱导肠粘膜炎和迟发性腹泻。有趣的是，在AIM2缺陷小鼠或药理学抑制剂如沙利度胺中，AIM2信号传导的消除显着降低了药物诱发性腹泻的发生率，而不影响CPT-11的抗癌效能。这些发现为化学疗法如何触发引起肠道毒性的先天性免疫反应提供了机械的见解，并揭示了维持抗肿瘤作用但避免相关不良炎症反应的新化疗方案。

关键词： 双链DNA AIM2; 外来体 炎性体质 化疗; 肠道毒性

介绍
化疗仍然是许多类型晚期癌症的主要治疗选择，通过各种机制导致细胞毒性抗肿瘤活性。除了直接杀死癌细胞之外，化学疗法的细胞毒性作用往往与有效的免疫刺激作用相关。这些包括促炎细胞因子的分泌1，髓样细胞的活化和募集1，和T细胞活化2，3，所有这些都显著有助于为基础的化疗癌症治疗的抗肿瘤功效4。事实上，积累的证据表明许多可用的化疗药物的治疗功效依赖于其引起抗肿瘤免疫反应的能力。虽然现在优先采用增强化学疗法诱导的抗肿瘤免疫应答的方法，但过度的免疫反应也可能引起化学疗法的不受控制的毒性，这在很大程度上被忽视。

由细胞毒性剂诱导的免疫原性应答依赖于暴露于从死亡起作用的任一作为先天免疫系统的佐剂或抗原信号肿瘤细胞释放的分子5，6，7。这些信号，如高迁移率族蛋白B1，尿酸和ATP细胞坏死过程中释放，一起被称为损伤相关分子模式（DAMP的）7，8。自DNA，炎症和自身免疫性疾病的一个重要原因，是在化疗期间的重要DAMP释放9，10，11。细胞毒性抗癌剂，如顺铂，依托泊苷，或放射治疗，已经显示触发涉及核衍生自DNA的肿瘤细胞中的泄漏先天免疫应答12，13，14。释放的自身DNA能够通过细胞溶质DNA传感器cGAS（循环GMP-AMP合成酶）15的识别获得树突状细胞的细胞质以激活干扰素基因依赖性细胞因子产生的刺激物。迄今为止，自我DNA介导的全身或局部免疫原性反应的确切起源和机制细节仍不清楚。除了抗肿瘤免疫之外，大量的自我DNA释放是否可能导致更广泛的免疫原性反应，特别是化疗相关的不良反应，长期以来一直被忽视。获得对这些免疫原性反应的机械学见解对于最大化化疗药物的临床益处可能是至关重要的。

胃肠综合征是与各种化疗药物，特别是伊立替康（CPT-11）和氟尿嘧啶（5FU））相关的众所周知的副作用。作为第一线治疗结肠直肠癌（CRC），的临床益处CPT-11是由严重的腹泻，其发生在接受CPT-11治疗的患者〜40％的它的不良影响限制16，17，18。持续或严重的腹泻不仅是CRC患者的危及生命的副作用，而且还可以通过减少治疗剂量或停止治疗来影响化疗的效率。到目前为止，CPT-11引发的危及生命的胃肠道综合征的机制了解甚少。腹泻的临床管理反映了对早期预警标志的认识和早期和积极管理的需要19。值得注意的是，有几条证据表明CPT-11引发的腹泻与促炎细胞因子IL-1β和IL-18 20的产生相关，表明有免疫原性反应。以前的研究也证实了CPT-11相关抗肿瘤免疫的抗癌作用21。因此，我们认为CPT-11诱导的腹泻是解剖免疫原性反应相关抗肿瘤功效与化疗不良反应相互作用机制的理想模型。本研究可能有助于设计能够保持抗肿瘤效应和炎性反应相关毒性之间平衡的化学治疗剂的临床应用的新策略。

https://www.nature.com/cr/journa ... full/cr201754a.html



毒:
https://ja.wikipedia.org/wiki/%E6%AF%92



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