生物谷17-3月推荐的癌症重磅研究

邓文龙

生物谷3月推荐的癌症重磅研究

来源：生物谷 2017-03-25 22:35


2017年3月25日讯 /生物谷BIOON /——转眼3月即将结束，癌症仍然是各大期刊报道的重点和热点，那么3月癌症领域有什么亮点研究呢？下面小编为大家盘点了本月癌症领域的亮点文章，供大家学习交流。

【1】Sci Rep：重磅！科学家发现控制肿瘤生长的关键基因

doi:10.1038/s41598-017-00106-x


近日，一项刊登于国际杂志Scientific Reports上的研究报告中，来自美国赛达斯-西奈医院的研究人员通过研究鉴别出了一种干细胞调节性基因，其能够影响脑癌患者机体中肿瘤的生长，并且还会强烈影响患者的存活率，相关研究或能帮助临床医生们更好地预测脑瘤患者的预后，并且开发出治疗脑瘤患者的新型个体化疗法。

为了更好地理解神经胶质瘤癌症干细胞（GCSCs）产生的机制，以及其如何影响患者的生存率，研究人员利用了3年时间对4000多份脑瘤样本的遗传组成进行了分析，在调查期间，他们鉴别出了一种名为ZEB1的基因，该基因能够调节肿瘤生长，研究人员的分析结果表明，不携带该基因的的脑癌患者趋向于有着较低的生存率。

医学博士John Yu表示，肿瘤中不携带该基因的患者会拥有更加恶性的癌症，同时肿瘤还会产生出一种无法控制的细胞类型，这类似于干细胞的表现；这项最新的研究发现或许能够帮助研究人员测定患者机体中的突变，以便能够为患者提供更好的诊断和治疗计划。当恶性细胞开始在脑部组织中产生时脑癌就开始发生了，据美国国家癌症研究所和美国癌症协会数据显示，今年有超过2.3万人都患上了恶性脑部肿瘤，而且大约有1.6万人死于恶性脑瘤。

研究者指出，有些脑癌患者在出生时并不会携带ZEB1基因，而有些人则会在出生时携带该基因，但随着时间延续该基因的功能会变得越来越弱，因此ZEB1基因在引发个体患癌上扮演着关键角色。Yu说道，我们发现相比携带ZEB1基因的个体而言，出现ZEB1基因突变的低级别神经胶质瘤患者的存活率会缩短8.5个月，目前我们研究发现，某些化疗手段或许对于那些携带基因突变的患者而言并没有什么效果，因此我们就需要采用不同的疗法来对神经胶质瘤患者进行治疗了。

【2】计算机模型解密肿瘤中免疫细胞的相互作用！

DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-2490


利用病人自身的免疫系统对抗肿瘤的免疫治疗已经被证明是一种较有潜力的抗癌疗法。在一项最新发表的研究中，来自达特茅斯的诺里斯棉花癌症中心（NCCC）的研究人员揭示了肿瘤微环境中的不同免疫细胞之间复杂的相互作用对病人生存期有着至关重要的作用。该研究团队使用一种新的计算机方法去推断肿瘤浸润免疫细胞的基因表达，他们因此可以快速计算出数千个病人的个性化免疫反应谱。相关研究成果发表在Cancer Research上。

这项研究由NCCC Chao Cheng实验室完成，第一作者为Cheng实验室的博士研究生Fred Varn。“在我们的文章中，我们很好奇不同肿瘤中的不同的免疫细胞如何影响彼此的功能。如CD8+T细胞等具有肿瘤杀伤能力，另一些如调节性T细胞等，具有抑制这些攻击的能力。因此明白这些细胞如何浸润到不同肿瘤中，以及它们对彼此及病人的影响将帮助我们明白如何增强免疫系统抗癌。”Varn说道。

研究人员使用了计算机方法勾勒出不同肿瘤中免疫细胞浸润的模式。他们发现大多数免疫细胞趋向于一起浸润到肿瘤中，表明尝试确定单个细胞对病人的影响时应该考虑病人的总体免疫反应。他们通过进一步研究确认了这个想法：在几种不同的肿瘤中，杀伤肿瘤细胞的免疫细胞给病人带来的益处会被浸润的免疫抑制性细胞调节。

研究还检测了引起病人肿瘤浸润免疫细胞模式不同的原因，发现肿瘤的突变数越高，浸润的细胞越多。然而对于单种肿瘤，突变数和增加的突变负担不相关，表明其他因素可能影响着不同病人身上同种肿瘤中免疫细胞的浸润膜式。

【3】Nature重磅：新化合物激活固有免疫系统对抗癌症，将开启癌症免疫治疗新纪元！

DOI: 10.1038/nature21409


目前所有成功的癌症免疫疗法似乎都忽略了免疫系统对抗疾病的一整个分支。目前的疗法通常作用于适应性免疫系统，该系统由可以精确攻击外源性物质或者是疾病细胞的特化细胞组成。但是免疫系统的另一个没有被开发的分支——固有免疫系统，在这个过程中也没有闲着，它们甚至可能会促进肿瘤生长。

在Nature近日发表的一篇文章中，达纳法博癌症中心的科学家们报道了一种新型化合物，可以逆转固有免疫细胞功能，将它们转化为肿瘤的敌人，可以促进小鼠身上的乳腺癌缩小，并抑制其发生远端转移。当与其他化疗或免疫疗法联合使用时，这种新化合物可以显著延长肿瘤消退的时间。

这项新研究靶向的固有免疫细胞是肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），它们通常处于肿瘤深部。尽管它们是机体对抗疾病的免疫系统的一部分，但是它们往往会促进肿瘤生长，这个过程中，它们会对肿瘤产生的信号产生回应。

巨噬细胞的功能实际上依赖于它们所处的微环境。伤口修复过程中，巨噬细胞会帮助清除受损组织，并修复受损部位。肿瘤相关巨噬细胞就利用了这些功能帮助肿瘤生长。因此有时将肿瘤称为无法修复的伤口也是有道理的。

过去的研究中，达纳法博癌症中心的科学家及其同事就已经发现一种叫做TMP195的化合物可以逆转肿瘤相关巨噬细胞，使之攻击癌细胞。作为第一代的选择性IIa型HDAC 抑制剂，TMP-195可以通过改变TAMs的基因表达影响其功能。

在这项最新研究中，研究人员发现TMP-195可以显著降低小鼠乳腺癌生长速度，将TMP-195与一系列化疗药物或者T细胞免疫检验点抑制剂联合使用可以产生更长的肿瘤消退时间。

“一旦它们被逆转，TAMs就会迅速攻击肿瘤。”达纳法博癌症中心医学博士Anthony Letai说道，他与GSK的Michael A. Nolan博士同为该研究的通讯作者，“我们的结果表明IIa型HDAC抑制剂在肿瘤治疗中具有较优异的增强固有免疫细胞抗癌潜力的功能。”

“未来的癌症治疗将会涉及联合一系列作用于固有免疫系统和适应性免疫系统的疗法及其他作用于癌细胞的疗法，如化疗、放疗或靶向治疗等。促进固有免疫系统的抗癌潜力在癌症治疗中是一个令人兴奋分前沿领域。”

【4】Oncotarget：重大发现！维生素C或可有效靶向杀灭癌症干细胞

DOI:10.18632/oncotarget.15400


日前，一项刊登在国际杂志Oncotarget上的研究报告中，来自索尔福德大学的研究人员通过研究发现，相比诸如2-DG等药物而言，维生素C能以10倍的高效率来有效阻断癌细胞的生长，文章中，研究人员首次提出证据表明，维生素C（抗坏血酸）能够被用来靶向并且杀灭癌症干细胞（CSCs），癌症干细胞能够引发致命性的肿瘤。

癌症干细胞被认为是引发癌症化疗耐受性的根源，其会导致恶性癌症患者的疗法失败，并且会诱发肿瘤复发以及转移；文章中，研究者通过研究评估了癌症干细胞的生物能学特性，该过程能够促进癌症干细胞存活并且繁衍，而干扰其代谢或许就能够有效抑制癌症干细胞发展。

通过关注能量转移，研究者在实验室中测定了7种物质对癌症干细胞系的影响，包括批准用于临床的药物司替戊醇、3种天然产物：咖啡酸苯酯（CAPE）、水飞蓟素和抗坏血酸，以及实验性的药物制剂，比如放线酰胺素、FK866和2-DG。当研究人员发现天然抗生素放线酰胺素和化合物FK866具有最大潜力时，他们还发现维生素C同样也能够抑制癌症干细胞的形成，而且其效力超过了2-DG十倍以上。

此前诺贝尔奖获得者Linus Pauling通过研究发现，维生素C或许能够作为一种潜在的无毒性的抗癌制剂来潜在发挥作用，而最近来自日本的研究者们则发现维生素C能够降低25%的乳腺癌患者的死亡率，然而研究人员并没有评估维生素C对癌症干细胞活性的影响，而其行为就类似于醣酵解的一种抑制剂一样，糖酵解则能够刺激细胞的能量工厂—线粒体燃烧能量。

研究者Gloria Bonuccelli指出，未来我们还需要通过更为深入的研究来进一步证明，维生素C和其它无毒化合物是否在抵御癌症上能够扮演重要的角色；本文研究就为临床试验的开展提供了一个潜在的制剂，同时研究者还希望能够增加其它常规疗法，来联合作用抑制肿瘤的复发、进展以及癌症转移。

【5】Cancer Cell：重大发现！科学家阐明癌细胞重编程血管促进癌症扩散的分子机理

DOI: 10.1016/j.ccell.2017.01.007


血管在癌症的生长和扩散中都扮演着重要的角色，而且血管的内皮细胞和癌细胞彼此能够亲密接触，并且互相影响彼此，近日，刊登在国际杂志Cancer Cell上的一项研究报告中，来自德国癌症研究中心和海德堡大学的研究人员就对内皮细胞和癌细胞之间的相互作用进行了深入研究。

文章中，研究者惊人地发现，肿瘤的血管中名为Notch的信号分子的活化形式的水平较高，相比健康器官而言，在肺癌、肠癌以及乳腺癌的血管内壁细胞中，研究者同样也发现了较高水平的激活受体，同时肿瘤内皮组织中Notch激活水平越高，癌症的扩散就越为猖獗，患者的预后就会较差。

通过对小鼠进行研究，研究者就发现，肿瘤细胞自身在Notch活化同内皮细胞之间相互接触上或许也负有重大责任，它们能够对血管壁细胞进行重编程，从而就为癌症在机体全身扩散提供新的通路，肿瘤内皮组织中Notch信号激活的水平越高，癌细胞进入到血液中的水平就越高，转移性癌症的形成就越快。让研究者更不可思议的是，肿瘤细胞机体中Notch信号的激活或许并不局限于肿瘤的血管中，其还会影响肺部组织的内皮细胞，而肿瘤似乎会释放特殊的信号物质来为其后期转移提供基础。

由于Notch信号发生了激活，因此内皮细胞就会增加接触性分子VCAM1的产生，这种蛋白就类似于按扣一样，其能够促进癌细胞吸附于血管壁上并且为其通行做好准备，此外，激活Notch信号也能够更加容易地促进癌细胞进入到机体的血液中，最终，就会诱发内皮细胞产生特殊的化学信使物质来招募促进肿瘤的免疫细胞进入到肿瘤中。研究者Fischer表示，通过研究我们发现，肿瘤细胞能够通过激活Notch信号，随后对内皮细胞进行重编程来为癌细胞所用，进而就能够以多种方式来促进癌症在机体中的扩散，因此我们就想知道是否我们能够通过一些特殊的方法来对癌细胞这种机制进行干预。

利用在临床前试验中使用的一种抗体，研究者成功阻断了小鼠机体中的Notch信号，这就会降低癌细胞在小鼠肺部的定植，同时利用抗体对接触性分子VCAM1进行阻断后还能够降低癌细胞在肺部的转移，并且减少肿瘤的入侵。最后研究者表示，Notch是一种通用的信号分子，如果不干预重要的过程，我们很难施加治疗的影响，但利用一种有针对性的阻断抗体或许就能够作为一种潜在的疗法来帮助抑制肿瘤的恶性扩散，这或许就为后期研究人员开发新型疗法来有效阻断癌症的转移提供新的思路和希望。

【6】Cell：癌基因“遗传平衡”或会影响患者对癌症疗法的反应

doi:10.1016/j.cell.2017.01.020

进行癌症疗法的选择越来越需要确定肿瘤细胞中是否含有一些特殊突变的癌基因会驱动癌细胞异常生长，并且确定是否癌细胞会对特殊药物耐受或敏感，近日来自加州大学旧金山分校的研究人员就通过研究发现，以常见的癌基因KRAS突变为例，患者对疗法的反应往往会随着肿瘤的不断进化而发生改变，相关研究刊登于国际杂志Cell上。

研究者指出，从肿瘤细胞基因组的DNA序列中鉴别出独特的异常表现或许能够帮助研究人员指导癌症疗法的决策，而癌基因KRAS“失衡”或许也会成为极具临床价值的遗传特点。文章中，当研究人员对能够产生多种不同白血病的小鼠进行研究时，他们鉴别出了一种特殊的“离群情况”，也就是说，在疗法之前这种癌症势头非常凶猛，其对MEK抑制剂靶向疗法的反应会持续下去，或者说是癌细胞会随着时间对药物产生耐受性，这些因素都会驱动研究人员探究特殊遗传改变和不同疗法反应之间的关联。

这种白血病个体的每个染色体上都会出现KRAS突变，其会促进癌症不断恶化，同时还会对MEK抑制剂变得脆弱，当疗法进行后，白血病还会不断复发，而且患者机体第三号染色体上又会携带一个正常拷贝的KRAS基因，这就会使得个体的疾病对药物耐受。研究者Michael Burgess博士表示，对癌症小鼠模型进行研究我们能够轻松阐明药物反应以及癌症耐受的机制，但在人类癌症中，组织往往供不应求，而且研究者指挥在肿瘤进化的某一个时间点获取患者的肿瘤组织进行研究。

研究人员表示，同上述“离群”小鼠癌症类似的KRAS遗传特性或许和人类结肠癌细胞系对MEK抑制剂疗法的易损性有直接关系，研究者对1100多份活组织样本进行分析后发现大约有55%的样本中都出现了正常KRAS基因缺失或突变基因的复制现象，也就是说KRAS驱动的人类癌症组织来源各种各样的组织。
http://www.cell.com/cell/abstrac ... 58%3Fshowall%3Dtrue

【7】Cell Metab：重大发现！鉴别出脂质在癌症发生过程中的关键作用

DOI: 10.1016/j.cmet.2017.02.010


最近，发表在国际杂志Cell Metabolism上的一篇题为“Ceramide Is Metabolized to Acylceramide and Stored in Lipid Droplets”的研究报告中，来自美国石溪大学（Stony Brook University）的研究人员通过研究发现了脂质神经酰胺（lipid ceramide）的新型代谢通路，脂质神经酰胺主要会参与细胞死亡；相关研究结果表明，神经酰胺会储存于脂质小滴中，而这一步骤或许能够帮助揭开细胞死亡和脂质代谢的必要过程，也为后期研究人员开发治疗癌症或肥胖的新型疗法提供新的思路。

研究者Lina M. Obeid博士表示，添加脂肪酸就能够促进神经酰胺进行代谢从而产生名为酰基神经酰胺的新型脂质，这种新型脂质随后就会作为一种脂质小滴储存于细胞中，脂质小滴中酰基神经酰胺的储存似乎就会将其具有生物活性的特性封存起来，从而就会使得细胞对化疗引发的神经酰胺诱导细胞死亡的通路产生一定的耐受性。

研究者发现，通过三种蛋白之间的一种相互作用就会诱发上述代谢通路的发生，即神经酰胺合成蛋白CerS、脂酰辅酶A合成酶单倍ACSL和将其二者放在一起的酶类DGAT2；这三种蛋白质之间的相互作用同时还会在脂肪酸甘油三酯的合成中被利用到，三种蛋白似乎会形成一种复合体，进而利用脂质神经酰胺和脂肪酸来形成细胞脂质小滴中的酰基神经酰胺。

最后研究者表示，高脂肪的饮食会诱发肝脏中蛋白复合体的形成，这对于阐明细胞对死亡的耐受性以及癌症产生的分子机制及原因或许具有一定的意义，未来他们还将通过更为深入的研究来阐明脂质在癌症发生过程中的重要作用，并为开发新型的个体化疗法提供新的思路和希望。

邓文龙

【8】Science：癌症免疫疗法新突破！PD-1阻断疗法激活的T细胞还需依赖CD28共刺激

doi:10.1126/science.aaf0683.


在一项新的研究中，来自美国埃默里大学医学院埃默里疫苗中心和温希普癌症研究所（Winship Cancer Institute）的研究人员证实，即便松开强加在PD-1上的制动器，这些肿瘤特异性的T细胞仍然需要“燃料”进行增殖和恢复有效的免疫反应。这种燃料来自基于CD28分子的共刺激（co-stimulation）。相关研究结果于2017年3月9日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Rescue of exhausted CD8 T cells by PD-1–targeted therapies is CD28-dependent”。

尽管PD-1靶向药物取得成功，但是很多病人的肿瘤并不对它们作出反应。这项研究的发现表明存在于T细胞表面上的CD28可能是一种能够预测PD-1靶向药物是否有效的临床生物标志物。此外，对CD28的需求提示着共刺激可能在一些病人体内丢失了，这可能有助指导设计组合疗法。

在这项新的研究中，这些研究人员首先在小鼠体内开展实验，结果证实阻断CD28与它的搭档B7之间相互作用的抗体，或者剔除CD28基因，都会阻止T细胞对抗PD-1试剂作出反应时发生的增殖。为了评估这些发现对癌症免疫疗法的重要性，这些研究人员分析了来自正在接受PD-1阻断药物治疗的肺癌病人的样品。

他们监控了这些病人血液中的T细胞反应，结果发现在PD-1阻断治疗后，大多数CD8 T细胞表达CD28。但是，在来自早期肺癌病人的活组织样品中，CD28阳性T细胞在肿瘤浸润性CD8 T细胞中的比例是可变的，范围从20%到90%。Ahmed说，这些结果提示着在PD-1靶向治疗后，仅有一部分肿瘤特异性的CD8 T细胞将会增殖。

论文第一作者、Ahmed实验室研究员Alice Kamphorst博士说，“我们观察到在来自肺癌病人的肿瘤中，很多浸润性PD-1阳性CD8 T细胞并不表达CD28，因而根据我们在小鼠体内开展的实验中获得的数据，当PD-1通路被阻断时，这些CD28阴性CD8 T细胞可能并不会增殖。”

温希普癌症研究所副主任Suresh Ramalingam博士说，“我们的研究为评价CD28是否能够作为一种预测性生物标记物给癌症病人选择免疫检查点抑制剂奠定基础，而且也为开发出可能能够改善免疫检查点抑制剂疗效的组合疗法铺平道路。我们正在温希普癌症研究所开展临床研究以便在肺癌和其他癌症的病人体内验证我们的发现。”
http://science.sciencemag.org/co ... /08/science.aaf0683

【9】Cell Stem Cell：靶向癌症干细胞或可改善疗法效力 抑制癌细胞转移

DOI: 10.1016/j.stem.2017.02.003


头颈部鳞状细胞癌是一种具有高度侵袭性的癌症，其通常会扩散到颈部淋巴结部位，当前顺铂是一种用于治疗这类癌症患者的标准疗法，然而仍然有超过50%的患者会对顺铂产生耐药性，而且患者还会经历癌症复发，患者的五年期生存期非常低，研究人员并不清楚引发头颈部鳞状细胞癌的机制，日前，一项刊登在国际杂志Cell Stem Cell上的研究报告中，来自加州大学洛杉矶分校的研究人员就呼吁需要通过更广泛的研究来理解为何这类癌症患者会对疗法产生耐药性，同时研究人员还需要尽快开发出治疗癌症的新型疗法。

癌症干细胞被认为是诱发肿瘤形成和复发的元凶，其会自我更新并且对癌症疗法并无反应，研究人员在头颈部鳞状细胞癌中也发现了癌症干细胞，由于癌症干细胞给研究人员的研究带来了巨大挑战，因此目前他们仍然并不清楚能够治疗头颈部鳞状细胞癌的最佳疗法。这项研究中，研究人员首次头颈部鳞状细胞癌小鼠模型进行研究，利用体内谱系追踪研究人员鉴别出了头颈部鳞状细胞癌中存在的罕见癌症干细胞。

研究者还发现，这种癌症干细胞能够表达一种名为Bmi1的干细胞蛋白，而且还能增加激活蛋白-1（AP-1）的水平，这种激活蛋白时一种能够控制多种癌症相关基因表达的转录因子，基于以上研究发现，研究人员开发并对比了多种治疗头颈部鳞状细胞癌的方法，最后发现了一种新型组合性的疗法能够有效靶向癌症干细胞并且杀死肿瘤细胞，同时结合化疗药物还能够产生更好的疗效。

通过深入研究后研究者发现，癌症干细胞或许不仅会促进头颈部鳞状细胞癌的发生，还会诱发癌细胞向颈淋巴结转移；研究者Wang指出，本文研究首次利用有效抑制肿瘤生长和转移的组合性疗法靶向作用肿瘤的增殖以及休眠状态的干细胞，相关研究结果或可用于进行诸如乳腺癌和结肠癌等实体瘤的治疗，这些癌症也会经常转移到淋巴结或者远端器官中。

如今研究人员为深入理解头颈部鳞状细胞癌的发病机制提供了一定的基础和线索，当然本文研究还具有一定的价值，即利用小分子抑制剂来靶向作用癌症干细胞，或者用于临床试验中，目前研究人员希望能够进行一定的临床试验来检测这些抑制剂在治疗头颈部鳞状细胞癌中的效果。

【10】Nat Methods：利用CRISPR–Cas9组合筛选发现癌症弱点

doi:10.1038/nmeth.4225


导致癌症的基因突变也会削弱癌细胞，从而使得人们有机会开发选择性地杀死它们同时不影响正常细胞的药物。这一概念被称作“合成致死性（synthetic lethality）”，这是因为这些药物仅对发生突变的（或者说合成的）细胞是致命性的。在一项新的研究中，来自美国加州大学圣地亚哥分校、加州大学旧金山分校、斯坦福大学和癌细胞图谱项目（Cancer Cell Map Initiative）的研究人员开发出一种新的方法来寻找合成致死性的基因组合。这种方法为癌症药物开发提供120个新的机会。相关研究结果于2017年3月20日在线发表在Nature Methods期刊上，论文标题为“Combinatorial CRISPR–Cas9 screens for de novo mapping of genetic interactions”。

加州大学圣地亚哥分校医学院博士后研究员和临床讲师John Paul Shen博士说，“卵巢癌药物奥拉帕尼（olaparib）的作用机制就是合成致死性---当BRCA基因发生突变时，它抑制另一种发生突变的基因，从而仅杀死卵巢癌细胞。很多其他的癌症可能也类似地按照这种方式加以治疗，但是我们迄今为止并不知道哪些基因突变组合是合成致死性的。”Shen、加州大学圣地亚哥分校雅各布工程学院博士后研究员Dongxin Zhao博士和加州大学圣地亚哥分校医学院计算生物学家Roman Sasik博士都是这篇论文的共同第一作者。

为了克服这个限制，这些研究人员开发出一种新方法：利用基因编辑技术CRISPR/Cas9同时测试上千种合成致死性相互作用。CRISPR/Cas9的工作机制是：科学家们设计一种“向导RNA（gRNA）”匹配细胞中的一种特定的靶基因序列。这种gRNA引导Cas9酶到这个所需的位点上，在那里，它切割这种DNA序列。细胞能够修复这种DNA断裂，但是它不能准确地修复这种断裂，因而让这个基因失活。

在这项研究中，这些研究人员设计出含有两种gRNA的CRISPR/Cas9系统：（1）一种gRNA靶向一个肿瘤抑制基因，该基因经常在癌症中发生突变；（2）另一种gRNA靶向一个也能够被一种癌症药物破坏的基因。他们在三种实验室细胞系---人宫颈癌细胞、肺癌细胞和胚胎肾细胞---中，利用这种系统靶向所有的73对癌基因，总共141,912种癌基因组合。他们随后测量了细胞生长和死亡。

这种方法揭示出120多种合成致死性相互作用。

论文共同通信作者、加州大学圣地亚哥分校雅各布工程学院助理教授Prashant Mali博士说，“接下来，我们想要进一步优化我们的技术平台，让它变成更加强健。我们正在扩大我们的癌症基因网络，这样我们就能够系统性地鉴定新的组合疗法。”（生物谷Bioon.com）

http://news.bioon.com/article/6700650.html