17-3月份Science杂志亮点研究一览

邓文龙

3月份Science杂志亮点研究一览

来源：生物谷 2017-03-25 21:57

2017年3月25日讯 /生物谷BIOON /——一转眼3月即将结束，那么17-3月Science有什么亮点研究呢？下面小编为大家盘点了本月Science杂志的亮点文章，供大家学习交流。

【1】重磅！科学家利用干细胞首次开发出“人工小鼠胚胎”

DOI: 10.1126/science.aal1810

近日，来自剑桥大学的科学家利用两种类型的干细胞以及3D支架，成功在培养基中制造出了一种类似小鼠胚胎的结构，相关研究刊登于国际杂志Science上。理解胚胎发育的早期阶段一直是科学家们非常感兴趣的领域，因为其能够帮助解释为何有超过三分之二的人类妊娠会发生失败。

此前研究人员仅利用胚胎干细胞来尝试制造出胚胎样结构只取得了有限的成功，这是因为早期的胚胎发育需要不同类型的细胞之间互相协调完成；然而在本文研究中，研究人员利用遗传修饰化的小鼠ESCs和TSCs，结合名为细胞外基质的3D结构支架，开发出了一种能够进行自我组装的结构，同时这种结构的发育以及架构非常类似于自然胚胎的状态。研究者Magdalena Zernicka-Goetz教授说道，胚胎和胚外细胞会开始彼此交流，并且组装成为和胚胎非常相似的结构，在研究中我们发现两种类型的干细胞之间存在明显的交流，从某种意义上来讲，这些细胞能够告诉彼此胚胎能够开始发育的地方。

不同类型的干细胞之间的相互作用对于胚胎发育非常重要，但需要指出的是，本文研究中研究者发现两类干细胞（ESCs和TSCs）可以真正地互相引导，如果没有这种伙伴关系，胚胎形状的正确发育、形成以及关键生物学机制的活性或许就不会适当地发生。将这种“人工胚胎”比喻为一种正常发育的胚胎结构，研究者就能够发现这种“人工胚胎”的发育遵循着正常的模式来进行自我组装。

Zernicka-Goetz说道，他们所开发的技术能够促进胚泡在体外植入阶段进行发育，从而就能够帮助研究人员首次对受精后13天的人类胚胎发育的关键阶段进行分析，而且这种最新的发育阶段能够帮助克服人类胚胎研究的主要屏障，即胚胎的短缺，当前研究人员主要是通过人工受精门诊所提供的卵细胞受精后的胚胎进行研究。

研究者Andrew Chisholm表示，我们在培养基中首次开发出了人工小鼠胚胎，这对于我们研究哺乳动物发育的最早期阶段或许提供了一定的研究材料，进行基础性研究对于我们解决很多研究难题，阐明人类发育的关键过程，以及理解婴儿在母体环境中发生缺陷甚至死亡的原因非常重要。

【2】重大突破！利用喷泉码让DNA高效地存储数据

doi:10.1126/science.aaj2038

在一项新的研究中，来自美国哥伦比亚大学和纽约基因组中心的两名研究人员证实一种为手机上的流式视频开发的算法能够通过将更多的信息压缩到DNA的四种碱基上，从而揭示出它的几乎全部的存储潜力。他们证实这种技术也是非常可靠的。相关研究结果发表在2017年3月3日的Science期刊上，论文标题为“DNA Fountain enables a robust and efficient storage architecture”。

论文通信作者、哥伦比亚大学计算机科学教授、纽约基因组中心核心成员Yaniv Erlich说，“正如盒式磁带和CD光盘那样，DNA不会随着时间的推移发生降解，而且它不会过时，不然的话，我们会有大麻烦。”

Erlich和他的同事Dina Zielinski（纽约基因组中心副研究员）选择6份文件，将它们进行编码到或写入DNA中。这6份文件为一份完整的计算机操作系统程序文件，一份1895年上映的法国电影“火车到达拉西奥塔站（Arrival of a train at La Ciotat）”视频文件，一份价值50美元的亚马逊礼品卡图片文件，一份计算机病毒程序文件，一份先驱者镀金铝板（Pioneer plaque）图片文件，一份由信息理论学家Claude Shannon在1948年发布的研究论文文件。

他们将这些文件压缩成一种主文件（master file），然后将这些数据分割成短的由0和1组成的二进制代码流。他们利用一种被称作喷泉码（fountain code）的容错纠错算法，随机地将这些二进制代码流（好比是喷泉）包装成“水滴（droplet, 即数据包）”，将每个水滴中的0和1映射到DNA的四种碱基（A、G、C和T）上。这种算法删除已知会产生错误的碱基组合，并且加入一种条形码到每个水滴中，从而有助随后重新组装这些文件。

他们总共产生一份由7.2万个DNA片段（每个片段长200个碱基）组成的数字清单，将这份清单以文本文件的形式发送给位于美国加州旧金山市的一家DNA合成创业公司Twist Bioscience。该公司专门将数字数据转化为生物学数据。两周之后，他们接收到一个储存着一些DNA分子的小瓶。

为了找回他们的文件，他们利用现代的测序技术来读取这些DNA片段，随后利用软件将这种遗传密码转化回二进制代码流。这项研究报道，他们零错误地找回到他们的文件。

他们也证实通过利用聚合酶链式反应（PCR）扩增他们的DNA样品，他们的编码技术能够几乎无限制地拷贝这些文件，而且能够从这些拷贝副本，甚至经过多次拷贝的副本中，无差错地找回到这些文件。

最终，这两名研究人员证实他们的编码策略可在1克DNA中包装215拍字节（1拍字节等于1千万亿字节）数据，比哈佛大学研究员George Church和欧洲生物信息研究所研究员Nick Goldman、Ewan Birney开创性地开发的数据存储方法高出100倍。Erlich说，“我们认为这是迄今为止制造出的最高密度数据存储设备。”

【3】蛋白折叠远比想象中的更加复杂

doi:10.1126/science.aah7124.

在一项新的研究中，来自美国国家标准技术研究所和科罗拉多大学博尔德分校的研究人员比以前更加详细地测量蛋白折叠，从而揭示出这种折叠过程比之前所知的更加复杂。这些结果提示着在此之前，对科学界而言，蛋白折叠在很大程度上仍然是未知的，这是因为这种折叠过程在如此短的时间内发生而且蛋白结构发生如此小的变化以至于常规的方法不能够检测出来。相关研究结果发表在2017年3月3日的Science期刊上，论文标题为“Hidden dynamics in the unfolding of individual bacteriorhodopsin proteins”。

这项研究是通过让单个蛋白解折叠揭示出很多之前未知的中间状态。比如，这些研究人员仅在细菌视紫红质（bacteriorhodopsin）的一部分中鉴定出14个中间状态，是之前观察到的7倍。细菌视紫红质是细菌中的一种蛋白，能够将光能转化为化学能，并且被广泛地用于研究之中。
正如这项研究所描述的那样，Perkins和他的同事们利用原子力显微镜（AFM）让细菌视紫红质伸展，并且以不同的牵引速度（以每秒多少纳米衡量）测量它的伸展（以纳米计算）。他们之前开发出的短的软AFM探头使得这些新的测量成为可能。当蛋白解折叠时，软AFM探头能够快速地测量牵引力的突然变化（指示一种中间状态）。对这些探头的进一步优化允许他们快100倍地（1微秒）探测细菌视紫红质，而且牵引力的测量精准度是之前研究的10倍。

这些研究人员发现这些中间状态不仅比期待中的更加众多，而且持续仅仅8微秒。这些发现解决了过去的实验数据和分子模拟之间长期存在的不一致，从而支持利用这些分子模拟进一步探测膜蛋白折叠。
http://science.sciencemag.org/content/355/6328/945


【4】7篇长文解读人工合成酵母染色体——开启合成生命新纪元!

来自4个国家的一个大科学团队一起合作合成了酿酒酵母中约1/3（约3500万碱基对）的基因组（总1200万碱基对），这个研究团队由纽约大学兰贡医学中心酵母遗传学家Jef Boeke领导，分析了7条人工染色体的3维结构，相关研究成果于3月10日以特刊的形式发表在国际顶尖杂志Science上，共7篇研究长文，其中4篇来自中国，其中天津大学元英进课题组2篇，清华大学生命科学院戴俊彪课题组1篇，华大基因杨焕明院士与爱丁堡大学Yizhi Cai课题组合作发表1篇。

研究人员设计了原始合成酵母染色体（SynⅢ），随后由一组本科生合成短的DNA序列并慢慢替代染色体Ⅲ上的天然DNA序列，直到所有碱基对都被替换。对于Sc2.0计划，该研究团队使用了相似的方法：为了合成额外的5条染色体，研究人员从约750对碱基对的短DNA序列开始，在体外慢慢将它们组装成长为5-6万对碱基对的DNA序列，然后再与酵母细胞中已存在的染色体进行重组。而来自天津大学的本科生则创造了其中的1条新的合成酵母染色体——染色体Ⅴ。

据研究人员报道，用合成的染色体替换16条天然染色体中的6条并不会影响出芽酵母生长，同时经修饰合成的染色体也不会剧烈影响酵母基因组的空间结构。

从零开始构建染色体可以让科学家们明白每种基因结构对细胞的生物学的影响程度。“从一开始我们就说过，如果我们要在这个项目上花费时间、精力和经费，我们在设计上就需要冒险，因为我们可能会得到很有趣的生物学现象。”Boeke说道。

“这个工作把关于真核细胞基因组设计原理及真核细胞生物学基础的研究往前推进了一大步。”Gibson如此写道，“最终，合成的酵母应该有更稳定的基因组，具有合并非标准氨基酸的能力以及同时去掉非必需基因并选择我们想要的表型的方法。”

【5】大脑比我们想象的要复杂100倍

DOI: 10.1126/science.aaj1497

最近一项由UCLA的科学家们做出的研究可能能够改变我们此前对人类大脑的认知。这一变化也许会对神经紊乱以及人工智能的开发起到重要的影响。

该研究的重点在于大脑神经轴突的结构域功能。神经元是体积较大的树状结构，由胞体以及上面长出的若干突触构成。此前研究者们一直认为神经元的信号首先由胞体发出，而轴突仅仅是将上述信号被动地转移到其它神经元中。但这一假说还没有真正被检验过。这一过程也与记忆的产生以及储存息息相关。

然而，UCLA的研究者们发现神经元的轴突并不仅仅是被动传递信号的功能。他们的研究表明在动物运动的过程中突轴突能够主动地激活，相对胞体能够产生10倍以上的树突。这一发现挑战了现有的观点，即胞体产生的分支才是理解、记忆以及学习过程中的大脑活动的根本。

此前关于大脑切片的研究表明轴突确实能够产生树突，但在生理环境下能否发生相似的现象此前并不清楚。一些大鼠水平的研究发现通过将电极放在轴突中进行检测会导致细胞的死亡，但UCLA的研究者们采取了更加精细的研究手段，他们将探测电极放在靠近轴突的边缘，这样能够有效避免细胞死亡的现象发生。

利用上述技术，研究者们检测了大鼠4天中活动时的树突状细胞的活性。他们发现神经元的轴突相对于胞体的活性更加的明显：大鼠睡眠时轴突的活性为胞体的5倍，清醒时则达到了10倍之多。

这一研究揭示了大脑的复杂性，改变了我们以往对大脑固有属性的认知，同时也将有助于神经性疾病的治疗。
http://science.sciencemag.org/content/355/6331/eaaj1497

【6】癌症免疫疗法新突破！PD-1阻断疗法激活的T细胞还需依赖CD28共刺激

doi:10.1126/science.aaf0683.

在一项新的研究中，来自美国埃默里大学医学院埃默里疫苗中心和温希普癌症研究所（Winship Cancer Institute）的研究人员证实，即便松开强加在PD-1上的制动器，这些肿瘤特异性的T细胞仍然需要“燃料”进行增殖和恢复有效的免疫反应。这种燃料来自基于CD28分子的共刺激（co-stimulation）。相关研究结果于2017年3月9日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Rescue of exhausted CD8 T cells by PD-1–targeted therapies is CD28-dependent”。

尽管PD-1靶向药物取得成功，但是很多病人的肿瘤并不对它们作出反应。这项研究的发现表明存在于T细胞表面上的CD28可能是一种能够预测PD-1靶向药物是否有效的临床生物标志物。此外，对CD28的需求提示着共刺激可能在一些病人体内丢失了，这可能有助指导设计组合疗法。
在这项新的研究中，这些研究人员首先在小鼠体内开展实验，结果证实阻断CD28与它的搭档B7之间相互作用的抗体，或者剔除CD28基因，都会阻止T细胞对抗PD-1试剂作出反应时发生的增殖。为了评估这些发现对癌症免疫疗法的重要性，这些研究人员分析了来自正在接受PD-1阻断药物治疗的肺癌病人的样品。

他们监控了这些病人血液中的T细胞反应，结果发现在PD-1阻断治疗后，大多数CD8 T细胞表达CD28。但是，在来自早期肺癌病人的活组织样品中，CD28阳性T细胞在肿瘤浸润性CD8 T细胞中的比例是可变的，范围从20%到90%。Ahmed说，这些结果提示着在PD-1靶向治疗后，仅有一部分肿瘤特异性的CD8 T细胞将会增殖。

论文第一作者、Ahmed实验室研究员Alice Kamphorst博士说，“我们观察到在来自肺癌病人的肿瘤中，很多浸润性PD-1阳性CD8 T细胞并不表达CD28，因而根据我们在小鼠体内开展的实验中获得的数据，当PD-1通路被阻断时，这些CD28阴性CD8 T细胞可能并不会增殖。”

温希普癌症研究所副主任Suresh Ramalingam博士说，“我们的研究为评价CD28是否能够作为一种预测性生物标记物给癌症病人选择免疫检查点抑制剂奠定基础，而且也为开发出可能能够改善免疫检查点抑制剂疗效的组合疗法铺平道路。我们正在温希普癌症研究所开展临床研究以便在肺癌和其他癌症的病人体内验证我们的发现。”

邓文龙

【7】什么？挠痒也能传染？

DOI: 10.1126/science.aak9748

最近，研究者们发现小鼠可能具有同样的反应，这一发现也许能够帮助我们找到能够感受别人刺激性感觉的脑回路。此前关于传染性行为的研究结果一直以来饱受争议，对于我们在看到别人抓痒或者打哈欠时会作出相似的行为是否是由于同情心在作怪，一直没有统一的解释。因此，这种传染性行为产生的原因并不清楚。

最近，研究者们发现小鼠与人类具有相同的情感，即它们也能够与同伴分享抓痒的行为。

首先，研究者们将一对小鼠关在一个笼子里，然后对它们的行为进行了分析。结果显示，如果有一只小鼠开始挠痒的话，另外一只小鼠挠痒的几率也会明显上升。为了验证这一行为的发生仅仅是由于视觉上的感受，研究者们让小鼠观看视频中小鼠挠痒的行为，得到了相似的结果。

由于此前的研究仅仅证明了小鼠会与彼此了解的同伴产生共鸣，而大屏幕上出现的小鼠它们此前完全不认识，因此"共鸣"与他们产生挠痒行为之间并无关系。

通过对小鼠大脑进行扫描，发现小鼠的下丘脑中一种叫做"视交叉上核"的结构对于它们的模仿性动作有明显的相关性。一般情况下这一结构主要负责昼夜节律，通过接受光信号传递应该睡觉或是活动的信息。

在交流的过程中，SCN中的神经元能够分泌一种叫做gastrin的蛋白质传递"痒"的信号。当这一蛋白被阻断后，小鼠在看到其它同类挠痒的时候便不会跟着开始挠痒了。

将来，研究者们希望能够精确地找到负责传递这一信号的神经元结构，并找到图像引发天然反应的机制。当然，这一机制是否同样适用于人体目前并不清楚，但根据作者的说法，可能存在多种机制共同导致了该行为的发生。

【8】改写教科书！在禁食期间，脂肪细胞接管尿苷产生

doi:10.1126/science.aaf5375

在哺乳动物进食、睡觉和禁食期间，它们如何维持两种生物学上至关重要的代谢物平衡？这一问题的答案可能改写一些教科书。

在一项新的研究中，来自美国德州大学西南医学中心的研究人员报道脂肪细胞“是肝脏的后备”，换言之，它们维持着对葡萄糖（血糖）和尿苷（uridine）的严格调控。尿苷是身体在制造RNA分子、正确地制造蛋白和作为能量储备储存葡萄糖等一系列基本过程中使用的一种代谢物。他们的研究可能对糖尿病、癌症和神经疾病等几种疾病产生重大的影响。相关研究结果发表在2017年3月17日的Science期刊上，论文标题为“An adipo-biliary-uridine axis that regulates energy homeostasis”。

这项研究的其他关键发现有：（1）血液中的尿苷水平在禁食期间上升，而在进食期间快速地下降。过量的尿苷被释放到胆汁中。（2）肝脏是主要的尿苷生物合成器官，在进食状态下，促进血液中的尿苷水平上升。 （3）在禁食状态下，脂肪细胞主导尿苷生物合成和提高血液中的尿苷水平。（4）禁食诱导的尿苷上升与代谢率下降导致的核心体温下降相关联。

【9】三分之二的致癌突变归因于随机DNA复制错误

doi:10.1126/science.aaf9011

在一项新的研究中，来自美国约翰霍普金斯大学基梅尔癌症中心的研究人员提供证据证实随机的不可预测的DNA复制“错误”导致将近三分之二的致癌突变。他们的研究建立在依据来自全世界的DNA测序数据和流行病学数据开发出的一种新的数学模型的基础上。相关研究结果发表在2017年3月24日的Science期刊上，论文标题为“Stem cell divisions, somatic mutations, cancer etiology, and cancer prevention”。

论文共同通信作者、约翰霍普金斯大学基梅尔癌症中心生物统计学助理教授Cristian Tomasetti博士说，“众所周知，我们必须避免吸烟等环境因素，以便降到我们的患癌风险。但是，并不为很多人所知的是，每次分裂时，一个正常的细胞会复制它的DNA，产生两个新的子细胞。这个过程会发生很多错误。这些复制错误是致癌突变的一种重要的来源。在过去，这些致癌突变在科学上被低估的。这项新的研究首次估计了这些复制错误导致的突变比例。”

论文共同通信作者、约翰霍普金斯大学基梅尔癌症中心路德维希中心联合主任Bert Vogelstein博士说，“我们需要继续鼓励人们避免增加他们发生致癌突变风险的环境因素和生活方式。然而，很多人仍然会因这些随机的DNA复制错误患上癌症，而且在所有癌症仍然能够可治愈的期间，开发更好的方法来更早地检测这些癌症仍然是迫切需要的。”

这些研究人员说，他们的结论与证实大约40%的癌症能够通过避免不健康的环境因素和生活方式加以阻止的流行病学研究相符合。他们说，促使开展这项新研究的缘由在于保持健康生活方式（不抽烟，健康饮食，健康体重，很少或没有接触已知的致癌物）而且没有癌症家族史的人经常患癌。

Tomasetti和Vogelstein认为导致这种现象的原因在于随机的DNA复制错误。他们说，降低已知环境风险因素的当前和未来努力将对全世界的癌症发生率产生重大影响。但是，他们说，这项新研究表明人们很少关注早期癌症检测策略。毕竟，这些早期检测策略将会解决随机DNA复制错误导致的大量癌症。

为了解答这个问题，他们密切地研究了32种癌症中促进异常细胞生长的突变。他们利用来自癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas）的DNA测序数据和来自英国癌症研究数据库（Cancer Research UK database）的流行病学数据，开发出一种新的数学模型。

根据这些研究人员的说法，癌症的产生通常需要发生两种或以上的关键性基因突变。在人体内，这些突变能够是由随机DNA复制错误（源自环境因素或基因遗传）导致的。了解到这一点，Tomasetti和Vogelstein利用他们的数学模型证实当胰腺癌中的关键性突变加在一起时，77%的突变是由随机DNA复制错误导致的，18%的突变是由环境因素（如吸烟）导致的，剩下的5%是由遗传导致的。

Tomasetti说，这些随机DNA复制错误将会发挥着更加重要的作用，这是因为社会面临人口老龄化，我们的细胞制造越来越多的DNA复制错误的几率增加了。Vogelstein说，鉴于这些错误导致大部分癌症，已避免已知风险因素的癌症患者也应当因他们的发现而感到一丝安慰。Vogelstein说，“这不是你的错。你所患的疾病与你做什么或不做什么无关。”

【10】安全又有效的抗衰老药物有望即将来临

doi:10.1126/science.aad8242

在一项新的研究中，来自美国、德国和澳大利亚的研究人员鉴定出允许细胞修复受损DNA的分子过程的一个关键步骤。这一发现可能导致人们开发出一种革命性的药物来逆转衰老、改善DNA修复和甚至有助美国航空航天局（NASA）将它的宇航员发送到火星。相关研究结果发表在2017年3月24日的Science期刊上，论文标题为“A conserved NAD+ binding pocket that regulates protein-protein interactions during aging”。

他们针对小鼠的实验提示着一种抵抗由衰老和辐射导致的DNA损伤的疗法是可能的。它也有望吸引NASA的关注，这是因为NASA相信这种疗法能够给它的火星任务提供帮助。

尽管我们的细胞天生就能够修复DNA损伤，比如，每次我们在阳光照耀下外出时，这种修复就会发生，但是它们的修复能力随着我们衰老而下降。

这些研究人员鉴定出代谢物NAD+作为一种调节物在控制DNA修复的蛋白间相互作用中发挥着关键性的作用。NAD+天然地存在于我们体内的每个细胞中。

利用一种被称作NMN的NAD+前体分子（也称作NAD+增效剂）治疗小鼠会改善它们的细胞修复由辐射照射或衰老导致的DNA损伤的能力。

论文通信作者、澳大利亚新南威尔士大学医学科学学院、美国哈佛医学院教授David Sinclair说，“在治疗仅一周后，衰老小鼠的细胞就与来自年轻小鼠的细胞在修复能力上无法区分开。”

在人体开展NMN治疗临床试验将在6个月内开始开展。

Sinclair教授说，“这是我们最接近开发一种既安全又有效的抗衰老药物，而且只要这些人体临床试验进展良好，那么这种药物可能仅需三到五年就可进入市场销售。”（生物谷Bioon.com）

http://news.bioon.com/article/6700650.html