Nat:线粒体融合关键蛋白Mfn1结构被破解，揭谜 动分融网

顾汉现

Nature：线粒体融合关键蛋白Mfn1结构被破解，揭开数十年谜题

来源：BioArt 2017-01-30 20:24

线粒体是高度动态变化的细胞器,其在细胞内不断分裂、融合并形成网状结构。线粒体的分裂和融合是由多种蛋白质精确调控完成的。Drp1/Dnm1p,Fis1/Fis1p,Caf4p和Mdv1p参与线粒体分裂的调控；Mfn1/2/Fzo1p控制线粒体外膜的融合,而Mgm1p/OPA1则参与线粒体内膜的融合。在细胞凋亡过程中线粒体片段化,网状结构被破坏,线粒体嵴发生重构,抑制这一过程可以部分抑制细胞色素c的释放和细胞凋亡。线粒体形态对于细胞维持正常生理代谢和机体发育起着重要的作用,一旦出现障碍会导致严重的疾病。在鼠中删除Mfn1和Mfn2的任意一个可引起胚胎致死和线粒体片段化。人体中Mfn2上的突变可导致一种经典的轴突末梢感觉运动神经病变——CMT2A (Charcot-Marie-Tooth type 2A )。另外，Mfn1和Mfn2的突变与许多疾病的发生与发展有关，如神经病，肥胖症以及血管疾病等。特别是Mfn2作为一种新的肿瘤相关基因，被发现在多种肿瘤及其细胞系中具有抑制增殖的作用。

Mfn1和Mfn2具有相同的拓扑学结构，带有两个空间上紧密相连的跨膜区，N末端和C末端部分均朝向细胞溶质。N端部分含有GTP酶结构域，后面紧跟着一个七肽重复膜序(HR1)，C端含有HR2。现在的线粒体外膜融合模型一般认为位于线粒体表面的Mfn发生顺式二聚化(cis-dimerization)，进而促使毗邻的线粒体外膜发生反式栓连(trans-association)。Mfn栓连线粒体外膜的见解最先来自于Mfn1 C末端HR2的晶体结构。结构显示这一区域与另一个HR2二聚化形成一个反平行的两股螺旋(coiled coil)。所以，HR2对于膜融合之前的线粒体栓连是必需的。尽管如此，Mfn介导外膜融合的具体机制仍然不是很清楚，只是知道融合过程依赖于Mfn GTP酶结构域对GTP酶的水解过程。其中，最根本的原因还是缺少Mfn的高分辨率三维结构。

中山大学青年千人学者，80后高嵩教授带领的研究团队精心设计了一个用于结构解析的Mfn1，含有GTP酶(G)结构域和HR1的前半部分和HR2的后半部分。在此基础上，该研究团队成功解析了处于不同GTP酶水解阶段的Mfn1的晶体结构。结构由GTP酶结构域和一个四股螺旋束组成(称为HD1)。因而，整体上Mfn1具有典型的动力蛋白(dymamin)超家族成员拓扑结构。除了G结构域之外，HD1尤其与被认为介导细菌膜融合的细菌动力蛋白样蛋白BDNP(bacterial dynamin-like protein)的颈部一致。通过分析，Mfn1结构中缺少的截短部分很可能折叠成类似于BDNL对应部分的螺旋结构，因而将此部分称为HD2。

与处于其它状态的结构不同，在过渡态类似物GDP?AlF4-存在的情况下，Mfn1是一个二聚化的结构。这一些列结构揭示了Mfn1催化机制的独特的特色和在过渡态下GTP的结合是如何有道构像的变化进而促进了G结构域的二聚化。基于结构的突变分析揭示了扰乱了G结构域二聚化的扰乱废除了Mfn1的融合活性。而且，研究发现Mfn1中的一个保守的天冬氨酸trigger(Asp189)很可能是通过依赖于GTP-load的结构域重排机制来影响线粒体的延长。高教授研究团队据此提出了Mfn1介导线粒体栓连的机制性模型，进而为线粒体外膜融合机制的分子基础提供了新的见解。



原始出处：

Cao YL, Meng S, Chen Y, Feng JX, Gu DD, Yu B, Li YJ, Yang JY, Liao S, Chan DC, Gao S. MFN1 structures reveal nucleotide-triggered dimerization critical for mitochondrial fusion. Nature. 2017 Jan 23. doi: 10.1038/nature21077


关于高嵩教授


高嵩，男，国家“千人计划”创新人才，中山大学肿瘤防治中心、华南肿瘤学国家重点实验室研究院，博士生导师。


高嵩研究员2005年本科毕业于武汉大学，2011年获德国柏林自由大学生物化学博士学位。现任中山大学肿瘤防治中心、华南肿瘤学国家重点实验室研究院，博士生导师。从事dynamin家族蛋白及人类免疫相关蛋白的结构和功能研究。先后独立并与他人合作解析多个dynamin家族成员如MXA蛋白等的晶体结构，该领域研究成果处于国际前沿。以共同通讯作者或第一作者在Nature，Immunity，PLoS Biology等国际著名杂志上发表多篇论文，并分别被国际著名杂志Developmental Cell，Immunity，Nature Reviews Immunology等和其他媒体作为相关领域的重大发现进行了报道。

研究方向:肿瘤相关蛋白的结构生物学研究

http://www.nature.com/nature/jou ... ll/nature21077.html



http://news.bioon.com/article/6697843.html