癌症的超级幸存者 免疫疗法黑色素瘤

王兴

癌症的超级幸存者

来源：华尔街日报中文网 2015-01-04 14:33



特尔福德(Tom Telford)感到胃部疼痛。特尔福德是纽约市的一位老师，之前一直忙着完成年末评分以及在整个季后赛中辅导学校的高中棒球队。他左一杯右一杯地没少喝咖啡。特尔福德一度担心自己可能得了胃溃疡。

不过学校放假后，特尔福德希望放松一下，他期待与妻子一起共赴他们结婚25周年的纪念游。但到达加勒比海之后，特尔福德发现自己游泳很费劲，上下甲板就把他累得够呛。回到家后，特尔福德在卧室里安装一条有线电视的电线时倒下了。

特尔福德的家庭医生告诉他，他失血两品脱。近一步的检查显示，他的小肠上有个25美分硬币大小的肿瘤。于是特尔福德在Memorial Sloan Kettering Cancer Center做了手术，之后进行了几个月的化疗。但是癌症还是扩散到了肝脏和肾脏。医生的诊断是：黑色素瘤4期。得了这种皮肤癌的患者一般或不过一年。

他对医生说：“我不能死。”

九年后，经历了种种磨难的特尔福德依然还活着。拯救他的是一直试验性的免疫治疗药物，这种药物通过发动人体自身的免疫系统来攻击癌症。

八年多以前特尔福德的肿瘤开始逐渐消失时，他的例子打破了当时晚期癌症治疗的黯淡前景，不啻为一个奇迹。特尔福德能够存活这么长时间的情况吸引了研究人员的注意力，他们开始意识到免疫治疗药物影响肿瘤的方式与传统疗法迥然不同。

现在，特尔福德已是一个不断壮大的“超级存活者”群体中的一员，而这个群体正在改变肿瘤学界。无论是在存活者总数，还是在存活时间上，这个群体都在创造新的纪录。他们重新唤起了这样一个希望：调动免疫系统的力量抗击癌症的想法虽然长期以来饱受抨击，但可能真的有助于扭转人类抵抗一些最致命和最顽固癌症的局面。

纽约路德维癌症研究所(Ludwig Institute for Cancer Research)科技总监莱恩(David Lane)表示，这是自己所看到最令人兴奋的事情，一群晚期患者能长期存活下来，这实在是非同寻常。

癌症免疫疗法有几种形式。最受关注的药物被称为“检查点抑制剂”。这类药物会松开人体对免疫系统的自然约束，使免疫系统的士兵T细胞能够攻击肿瘤。

现在很难知道有多少癌症转移或扩散的患者因接受了免疫治疗而长久存活。对接受了百时美施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb Co.， BMY)研制的检查点抑制剂Yervoy治疗的4，846位黑色素瘤晚期患者进行的分析显示，三年后有21%的患者依然活着。患者存活数超过1，000人。专家称，如果不接受该治疗，他们中的大多数人几乎肯定早已去世。尤其令人惊讶的是，对于已存活至少三年的患者来说，长期前景非常好。

休斯顿的MD安德森癌症中心(MD Anderson Cancer Center)免疫疗法负责人艾利森(James Allison)表示，这些存活了三年的患者没有死于黑色素瘤。艾利森在上世纪90年代作出的有关免疫系统和癌症的重大发现为当前该领域取得的许多进展奠定了基础。

与Yervoy作用原理类似、但免疫抑制原理不同的新型药物有着更好的早期疗效，不仅对黑色素瘤有效，而且对其他类型的癌症也有效果。


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免疫疗法仍处于发展初期，需要更加严谨的研究。肿瘤学的任何有希望的进展都因为癌症可怕的抗药性而遇挫。无法保证这种新的免疫疗法不会遇到这一问题。

研究人员和制造企业正在努力克服持久治疗中的巨大障碍。例如，大部分患者和生还者对治疗的反应不同，研究人员刚刚开始了解其中的原因。另一个谜团是一些患者会在治疗期间复发，而其他患者则在一个疗程后很长时间内病情得到缓解。

多数专家认为，需要将免疫药物（或免疫疗法）与其他癌症治疗方法结合起来，才能产生最好疗效。但找到安全有效的综合疗法是一项艰巨的任务。虽然新药的副作用对一些患者而言相对温和，但对另一些人而言，失控的免疫系统可能引起十分严重的并发症。某些患者已经因此丧生。研究人员正在想方设法将这类问题减至最少。

位于巴尔的摩的约翰·霍普金斯大学基默尔癌症中心(Johns Hopkins Kimmel Cancer Center)的Ludwig中心主管福格尔斯泰因(Bert Vogelstein)称，免疫检查点抑制剂对这么多患者产生作用十分令人兴奋，但事实是它对大多数患者仍然没有效果。

这种药物无疑会使有关创新药物成本的讨论更为激烈，研发这种药物的成本相当高。四个疗程的Yervoy花费超过12万美元，而使用默克公司(Merck & Co)今年9月获批的治疗晚期黑色素瘤的新药Keytruda每月的花费为12，500美元，每年总计15万美元。

现在逾25家公司都在研究某种形式的免疫疗法，这其中既包括制药大鳄，也包括一些初创企业。

百时美施贵宝公司(Bristol-Myers)以艾利森的发现为基础，研发了Yervoy。这种药可以阻断名为细胞毒T淋巴细胞相关抗原4 (CTLA-4)的免疫抑制因子。默克公司研发的Keytruda阻断的是名为程序性死亡受体1(PD-1)的免疫抑制因子。百时美施贵宝、罗氏公司(Roche Holding AG)和阿斯利康(AstraZeneca PLC)等几家公司也在测试针对免疫系统“检查点”的药剂。

另一种方法则是在体外修改某些T细胞的基因，创造出CAR T细胞，然后将这些细胞重新注入到病人体内，抗击癌细胞表面的目标。

诺华制药(Novartis AG)、由少数人持股的Juno Therapeutics Inc.、Kite Pharma Inc.以及Bluebird bio和Celgene的合资企业都在进行这方面的研究。Amgen Inc.正在研究另一种T细胞抗癌方案，还有几家公司则重新开始研发抗癌疫苗。约翰霍普金斯的免疫学联席主管帕多尔(Drew Pardoll)说，他把制药公司分为两类。他认为，一类全心投入免疫疗法，一类正希望这样做。

上述努力与当前的大多数癌症疗法相比属于另辟蹊径，后者包括化疗、放疗以及一批瞄准基因突变这一导致肿瘤生长深层次因素的药物。这些治疗策略直接针对的目标是肿瘤，但对晚期癌症患者来说其疗效通常有限。虽然近来基因靶向药物的疗效令人兴奋，但肿瘤所具有的变异和抵抗特定攻击性疗法的能力又令外界的兴奋情绪被减弱。

艾利森博士说，通过免疫疗法，我们治疗的是免疫系统，而不是癌症。

俄勒冈州波特兰市普罗维登斯癌症中心(Providence Cancer Center)癌症研究主任Walter J. Urba称，数十年来研究人员一直无法让免疫系统“看到”和攻击肿瘤。拿流感病毒来做对比：流感病毒就像一个入侵者，能迅速吸引免疫系统的注意力，而肿瘤细胞则不同，这种细胞只显示出细胞发生了很小的变化，人的身体已经学会无视和容忍这些变化。Urba还表示，癌细胞非常聪明，它们能以避免被免疫系统发现的方式进行变化。

多年来，科学家们认为免疫系统完全未能识别肿瘤。之后对活检标本的研究表明，T细胞常常能够成功渗透肿瘤周边环境，但要么是未能发起力度足够的攻击，要么是无法控制住癌症，并在数年后被癌细胞击败。

当T细胞的确识别出肿瘤，它起到的是相当于免疫响应点火开关的作用。但仅“转动钥匙”还不够的。T细胞一般需要另一个所谓的“共同刺激信号”才能被激活并对癌症发起攻击。这种“共同刺激信号”则相当于油门踏板。

近二三十年来，免疫治疗的努力一直集中在“油门踏板”上。研究人员和公司测试了许多疫苗来诱导T细胞找到癌细胞，并研发治疗措施增强已激活T细胞的活性，引导T细胞攻击肿瘤的薄弱部位。虽然在某些相对罕见的癌症上取得一定成功，但总体结果仍不理想。

Dana Farber黑色素瘤中心主任霍迪(F. Stephen Hodi)称，无论采取什么措施，似乎也只有10%-15%的病人从中受益。

艾利森博士的见解改变了这种现状。20世纪90年代初，研究人员竞相研究T细胞是如何通过CTLA-4受体发挥作用的。他们此前怀疑CTLA-4受体是激活免疫系统的油门。而当时的加州伯克利大学(University of California Berkeley) 教授艾利森却认为CTLA-4受体实际上是刹车，能够抑制免疫反应。

接下来艾利森教授提出一个问题：如果用抑制剂抑制CTLA-4（实际上是抑制抑制剂），那么是否会激活免疫系统对癌症进行攻击？

随后艾利森教授和同事制成了CTLA-4的抗体。他们在1996年《科学》(Science)杂志发表的研究论文中展示了这一成果，该抗体可阻止免疫系统关闭，小鼠体内的肿瘤被消灭了。

将这一发现转换成获FDA批准的药物用了15年。艾利森花了两年时间设法向一些半信半疑的药品公司推销这种抗体，后来他与一家当时设在新泽西州普林斯顿的小公司Medarex Inc.展开了合作。最初的人体试验结果令人鼓舞，吸引了百时美施贵宝与Medarex合作展开了一项大规模研究。

最初的研究结果并不是很好。仅有约10%的患者的肿瘤出现了足够程度的缩小，疗效并不好于其他类型的免疫疗法，这引发了该药是否能获得批准的疑虑。

但研究人员也发现了一些不寻常的地方：一些患者的存活时间远长于预期，其中包括一些已停止治疗的患者。另一些患者表示感觉有好转，尽管之前的传统治疗方法并未很快对他们的肿瘤产生疗效。

参加试验的患者人数达到700人，试验的时间也延长到了2010年。最终，不到10%的病例达到了肿瘤缩小的标准条件。但23%的患者存活了至少三年，这使得该药成为第一种能达到延长晚期黑色素瘤患者存活期效果的药物。该药于2011年获得批准，药名为Yervoy，现在为百时美施贵宝所有。

现在的挑战是如何将这种疗效扩大到更多患者和用于更多种类癌症的治疗。

由于生物学方面的原因，与多数其他类型的肿瘤相比，黑色素瘤更容易受到免疫系统的攻击。要让免疫疗法成为一种主流的癌症治疗方法，还需要证明这种疗法能对更多类型的肿瘤产生疗效。（生物谷Bioon.com）

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