Nature：蛋白质内稳态走向全面 未折叠蛋白反应（UPR） 降解

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Nature：蛋白质内稳态走向全面

来源：Nature2013-10-13 22:48:42

关键词： 蛋白质 体内平衡

Morimoto和同事试图确定秀丽隐杆线虫中的一个组织中的扰动对邻近组织中的热休克反应的激活具有一种影响。为了实现这一目的，他们研究了一种温度敏感突变体肌球蛋白重链B（UNC-54，一种秀丽隐杆线虫HSP90同族体的肌肉特定介质蛋白）的表达效果。相比于野生型，HSP90 mRNA的水平在突变的秀丽隐杆线虫中增加了两倍，有趣的是，HSP90 mRNA的水平在没有表达UNC-54，例如肠道，的组织中也增加了，表明了一种系统性的响应。与此相一致的是，通过促进UNC-54折叠和肌肉功能，在肠道或神经细胞中HSP90增加的表达抑制了UNC-54突变体中的肌肉退化，类似于肌肉特定HSP90表达。

显而易见的是，HSP90增加的组织特定表达通过阻止主HSR转录调节热休克转录因子1（HSF-1）的活化抑制了系统的HSR。实际上，在许多组织中，HSP90-过度表达的秀丽隐杆线虫表现出了另一个分子伴侣HSP70的秀丽隐杆线虫同族体的减少表达，这是抑制HSR的一个指示。此外，在一个特定组织（例如，体壁肌肉）中减少HSP90水平诱发了HSP70在类似组织以及在其他末梢组织（例如，肠道和咽喉）中的上调。因此，HSP90水平在一个组织中的不平衡激活了一种系统响应，从而调节了整个有机体中的HSR。

Taylor和Dillin聚焦于未折叠蛋白反应（UPR），它在内质网（ER）错误折叠蛋白质存在时被激活，并随着年龄的增加而衰减。在调查是否恢复UPR能够提高生命周期时，他们发现，UPR蛋白质X框绑定蛋白1（XBP-1）在神经细胞中的表达导致UPR激活不但发生在这一组织中，同时还发生在肠道中。此外，随着XBP-1的敲除或肌糖需求蛋白质1（IRE-1;另一种UPR成分）突变体废除了非细胞自发UPR激活，伴随神经细胞XBP-1激活的UPR在肠道中的激活需要一个完整无损的肠道细胞UPR。显而易见的是，UPR的非细胞自发激活促进了抗逆性以及在秀丽隐杆线虫中延长了寿命。

那么，这一信息是如何在细胞类型中传播的呢？Morimoto和同事发现，HSP90非细胞自发表达依赖于蛋白质内稳态蛋白PHA-4(缺陷咽喉发育4)：PHA-4活性在组织经历了一种不平衡的蛋白质内稳态网络（HSP90的水平增加）时增加了，后者影响到末梢组织中的PHA-4活性（但不包括其表达），导致了一个HSP90在多组织中的协调表达以及随后的HSR抑制。更多的研究如今被用来阐明这一细胞间分子伴侣信号通道的分子细节。

Taylor和Dillin假设，一个神经内分泌系统可能与从神经细胞向肠道传递UPR状态的信息有关。事实上，携带了神经传导物质的UNC-13突变——导致了SCV的有缺陷释放——导致了UPR在肠道中活性的减少；神经递质的身份依然有待确定。此外，UNC-13是源自非细胞自发UPR激活的抗逆性以及寿命延长所必需的。

总之，这两项研究提供了蛋白质内稳态的系统调节证据，前者据推测确保了整个有机体免遭蛋白毒性压力的侵袭。

http://www.nature.com/nrm/journal/v14/n8/full/nrm3626.html