Nature reviews：2012年结直肠癌研究的里程碑式突破 阿司匹林

王兴

Nature reviews：2012年结直肠癌研究的里程碑式突破

作者：shumufeng来源：丁香园2013-4-1 13:08:44

关键词： 结直肠癌

在过去的一年里，长期随访试验作为考验结肠直肠癌治疗的试金石，证实或推翻了若干治疗方案，并成功鉴定一款化学预防药物。对于转移性癌症，化疗在不可切除性原发肿瘤中的应用受到关注，一项随机3期试验为我们带来了新的治疗选择。结肠直肠癌的分子特征为我们提供了新的药物靶点。

2012年发表的研究成果正在改变我们治疗结直肠癌的方式。长期随访临床试验明确了阿司匹林用于林奇氏综合征患者癌症一级预防的有效性；证实了新辅助化疗治疗直肠癌的效果；分析了奥沙利铂(oxaliplatin)辅助治疗结肠癌的获益。对于转移性疾病，研究结果支持不可切除性原发肿瘤化疗的安全性，证实了疾病进展后贝伐单抗的持续有效性，并推动FDA批准了两款新药，regorafenib 和 aflibercept。

在结直肠癌预防领域， CAPP2 研究结果明确阿司匹林可作为林奇综合征患者的化学预防药物，林奇综合征患者结直肠癌的终生风险为80%。这一研究取得了相当重要的进展，它第一次将结直肠癌预防作为阿司匹林应用的主要终点加以评估。试验中对937例患者随机分组，分别接受阿司匹林和安慰剂治疗，以及抗性淀粉(resistant starch)和安慰剂治疗。初步随访29个月结果显示任意一组均无获益，但随访至55.7个月时发现，阿司匹林减少了癌症发生率，风险比(HR)为0.63 (95% CI 0.35–1.13;  P=0.12)。服用阿司匹林2年的人群，发生结直肠癌的风险比HR为0.41 (95% CI 0.19–0.86=0.02)。阿司匹林的使用剂量和持续使用时间仍有待明确。剂量低至 81 mg/天时可减少未经选择的林奇综合征高风险患者息肉生成以及胃炎风险，但减少程度与长期服用阿司匹林的剂量相关。目前，我们推荐无禁忌症的林奇综合征患者每日服用肠衣片阿司匹林650mg 。

“对于可达到最优结局的治疗方案的评估筛选依然是目前最迫切的工作”

2012年也取得了有关治疗方案方面的研究进展。对于局部晚期直肠癌，德国CAO/ARO/AIO - 94 试验——首次报道于2004年——成功地将作为标准治疗方案的术后化放疗调整至术前使用，并籍此成为典范。患者随机分组，分别依次接受术前化放疗，手术，以及辅助化疗，或者同样的程序于术后实施。中位随访时间为134个月，结果显示术前治疗方案复发率更低—— 6.8%，与之相比，术后治疗方案患者的这一数据为 10.5% (HR=0.54; 95% CI 0.3–0.9 =0.02)。基于上述数据及其他，我们推荐 MRI 或直肠内超声检查提示透壁或结节阳性疾病的适应症患者给予术前治疗方案作为标准治疗，并推荐可不予放疗或有潜在长期副作用的早期患者首选手术。然而，CAO/ARO/AIO-94试验中的两个治疗组长期随访结果显示其总生存率和无疾病生存期相似，均为40%和68%，这也突显了寻找更多可改善生存的疗法的必要性。

MOSAIC试验也取得了结直肠癌治疗的进展；研究者报道了仅限于2期患者的事后分析，另一项辅助试验则针对2期和3期老年结直肠癌受试者进行了分析。高危（定义为 T4 分期，肿瘤穿孔，肠梗阻，分化不良肿瘤，静脉侵犯，淋巴结检查数量少于10）或低危的2期结直肠癌患者仅能从奥沙利铂添加5氟尿嘧啶(5-FU)治疗中得到边界获益。此外，70至75岁的2至3期结肠癌患者不能从奥沙利铂添加治疗中获得额外生存受益。这些发现与一项针对5489例75岁以上2至3期结肠癌患者的回顾性研究一致，此项研究中受试者从辅助化疗中获得生存受益，但添加奥沙利铂后额外获益有限。这些发现提示对于2期结肠直肠癌老年患者而言，大部分的辅助化疗获益来源于5 -FU，而奥沙利铂虽然对感觉神经病变(sensory neuropathy)有潜在长期作用，但是否添加治疗还需要具体病例具体分析。即使给予最理想手术和辅助治疗，患者复发率仍高达百分之30，因此寻找最优治疗效果的新疗法仍是研究的重中之重。

对于同时转移性结直肠癌，是否应切除无症状原发肿瘤灶以避免出血，梗阻或穿孔，或者给予化疗而避免手术还存在着激烈的争论。一项纳入233例患者的前瞻性研究似乎至少部分解决了这一问题，该研究中93%的受试患者未接受手术，使用贝伐单抗（一种VEGF-A抗体药物）治疗也未引起手术率增加。

关键进展

■阿司匹林是一款林奇综合征患者预防结直肠癌的有效化学药物

■FDA批准Regorafenib和aflibercept两款新药用于转移性结肠直肠癌治疗

■疾病进展后使用贝伐单抗仍有生存获益

■不断发现结直肠癌的新靶标基因

2012年， NSABP C -10 二期研究进一步评估了5-FU，叶酸&tace=dxy_oncol" class="hot1" target="_blank" title="亚叶酸">亚叶酸，奥沙利铂(FOLFOX) 以及贝伐单抗用于86例无症状原发肿瘤患者的治疗效果，中位随访期为20.7个月。研究发现，原发肿瘤相关的主要发病率为16.3% (95% CI 7.6–25.1%), 中位总生存期为 19.9个月。这一规模相对较小的研究证实了贝伐单抗化疗方案用于无症状原发肿瘤患者安全可靠。上述两项试验支持对转移性疾病患者给予包括血管生成靶向药物在内的初始化疗方案，而不是手术治疗，但应进行谨慎随访以针对可能出现的局部并发症给予允许的早期干预。

“2012年转化研究推动临床转化不遗余力”

表 1 转移性结肠直肠癌患者的血管生成靶向治疗

VELOUR试验评估了阿柏西普（一款 VEGFR-1和VEGFR-2 的重组蛋白药物，可靶向配体 VEGF-A, VEGF-B,和PGF）的效果。3期研究对1227例患者进行随机分组分别接受5-FU和伊立替康联合或不联合阿柏西普治疗，受试者均接受过奥沙利铂既往治疗。研究发现，阿柏西普添加治疗可改善患者的中位生存期（从12.06个月增加至13.50个月(HR  = 0.817; 95% CI 0.713–0.937 = .0032）。尤其显著的是，研究发现373例先前曾暴露于贝伐单抗的患者人群的生存获益劣于未经暴露的患者。阿伯西普引起了更高的抗VEGF发生率和化疗相关性不良反应。与既往研究一致，贝伐单抗与一线化疗方案联用时可改善生存，III期TML研究则对贝伐单抗添加二线治疗方案的持续获益的潜力进行了探索。试验对820例患者随机分组，分别接受化疗联合或不联合贝伐单抗治疗，结果发现贝伐单抗可改善总体生存期；两组分别为11.2个月VS.9.8个月 (HR =0.81;95% CI 0.59–0.94=0.0062)。

抗VEGF相关性不良反应不会随贝伐单抗治疗的延续而增加。VELOUR和TML 研究针对此类患者评估了两种新型抗VEGF治疗方案。此外，一项研究对瑞格非尼Stivarga (regorafenib)，一种多重激酶抑制剂在760例对标准疗法产生抗性的患者中的治疗效果给予评估。CORRECT试验中受试患者随机分组分别接受瑞格非尼和最佳支持治疗(BSC)或安慰剂加最佳支持治疗(BSC)治疗。瑞格非尼治疗组在出现了566例事件后，发现其可改善总生存期（6.5个月 VS 5个月，HR =0.79; 95% CI 0.66–0.94;  P =0.0038）。最常见的不良反应事件包括手足综合征、疲劳、腹泻、高胆红素、以及高血压。总之，这些靶向药物为既往治疗失败的患者提供了新的选择。

2012年转化研究一直致力于推动临床潜力的转化。个体肿瘤类型的分子特征有助于阐明肿瘤发生的多种途径。癌症基因组阿特拉斯网络绘制了276例结肠癌和直肠癌患者的基因组图谱，发现两种癌症具有相似的基因组突变模式。已知存在于胃肠癌的相关信号通路，如 RAS和PI3K 通路的突变，也发现于结直肠癌患者中。然而，Wnt通路失调和β - catenin 通路突变为新药研发提供了新的靶点。在过去的一年中，我们了解的关于结直肠癌预防和治疗的生物学背景信息越来越多，已有疗法的有效性得以证实，发现阿司匹林化学预防作用，以及特定亚群患者对奥沙利铂辅助治疗缺乏获益。转移性疾病患者的无症状原发肿瘤可由FOLFOX添加贝伐单抗方案予以安全治疗，且疾病进展后仍可使用贝伐单抗治疗。一批富有潜力的新药充实了我们的医药库，如 regorafenib和aflibercept，随着我们对肿瘤分子构图解析工作的深入，我们将能够更精确地靶向致癌通路。