基因组医学研究获发现 自闭症呼唤紧急关注

顾汉现

基因组医学研究获发现 自闭症呼唤紧急关注


文章来源：东方网-文汇报 作者：江世亮        


发布时间：2008-1-16 9:47:41


    本周四刊登在《新英格兰医学杂志》(NEMJ)上的一篇论文——《染色体16p11.2缺失或重复与自闭症密切相关》引起世界广泛关注，各国通讯社、广播、电视、报刊、杂志、网络等竞相报道，在线发表不到24小时，累计报道超过150次。

　　本报记者 通过越洋电话和网络，在第一时间独家采访了该研究项目的两位主要科学家——哈佛大学儿童医院研究员、复旦大学兼职教授吴柏林博士和哈佛大学麻省总医院人类遗传研究中心及儿童医院研究员沈亦平博士。

　　记者：请介绍一下你们此项协作研究成果的科学意义。

　　吴：该项研究由哈佛大学麻省总医院和哈佛大学儿童医院为主体的大协作研究（包括美国波士顿地区14个大学、研究所、医院组成的“自闭症研究协作组”、约翰·霍普金斯大学、冰岛deCODE研究所，以及美国自闭症协会的病人数据库），采用了基因芯片的最新技术，分析了最大数量的自闭症患者和家属（近4000人）及对照组（20000多名）。科学家们比较分析了三个团队应用不同的技术平台独立完成的病例研究，共发现了13例缺失和11例重复。这些微小异常都发生在16号染色体的同一位点。进一步研究证实，这段区域含约60万个DNA序列碱基对，包括25个基因。首次将自闭症的发病与这一热点区相关联，为进一步定向研究这25个基因开辟了道路。

　　记者：我们从新闻报道中看到，专家们对你们的研究评价甚高，请介绍一下该研究的特点。

　　吴：这项研究有三大特点：大样本系统性研究；独立分析并相互验证；基础研究迅速转化为临床应用。首先，三个主要团队各自采用不同的高分辨全基因组扫描技术平台；其次，采用不同的计算机软件独立分析，同时，系统分析比较所有的数据结果，发现了同样的缺失或重复；最后，开发设计了特异的临床基因诊断方法。

　　记者：听说自闭症的发生还在呈上升趋势，目前对这种疾病的认识和预防治疗越来越为人们关注，这可能是你们此次工作引起如此大反响的原因。请给我们的读者介绍一下自闭症的情况。

　　吴：自闭症，又称孤独症，是一种严重的以交流障碍为主的发育行为异常疾病，通常发生于3岁之前，症状从婴儿期开始并延续至终生。大多数患者的诊断年龄在8岁，基本上失去了早期干预治疗的机会。近年来，发病率急剧上升，最新调查表明，已高达1/160。该病无明显种族差别，与社会环境、教养方式、家庭收入等没有直接对应关系。我国学者估计目前中国可能有150万甚至数百万的自闭症患者。

　　尽管流行病调查和双生子研究均证实，自闭症与遗传因素高度相关。但对于相关的基因和基因组区域知之甚少。在已知的10%病例中发现的遗传缺损分布于几十种疾病中，且大都是散发和罕见的。这次我们大协作组发现1%自闭症患者的遗传风险因子，只是阐明自闭症病因的第一步。但这一步正在改变自闭症研究的面貌。自闭症遗传病因的高度复杂性和多样性提示人们，这将不会是一件容易的事情，任重而道远。

　　记者：那么目前科学研究上对自闭症有哪些新的认识？

　　沈：自闭症是一种具有生物学基础的高度遗传性的神经发育障碍症。患儿通常在人际互动，语言交流及动作行为和兴趣方面有明显缺陷。此病症自1943年初次认定以来，在临床诊断的标准及病症的界定方面经历了不断的修改和完善。目前国际上最为通用的自闭症诊断标准是1994年改版的精神障碍症诊断及统计手册第四版，此版比前一版具更高的诊断特异性。尽管有统一的诊断手册，对自闭症病人的诊断仍然不是一件轻而易举的事情，这是因为自闭症患者之间病症的轻重差异很大，临床表型多样，患者在不同的特征方面会有不同的表现。从这一意义上说，自闭症已是一种复杂性疾病。

　　自闭症的复杂性更表现在其致病原因的多样性和不确定性。多年的研究证实，自闭症的致病原因在很大程度上与遗传物质的变异有关，自闭症的遗传性可达百分之九十，但是自闭症的遗传起因又是十分的复杂，利用家谱进行的连锁分析和用全基因组的关联分析显示，几乎每一个染色体上都携带有可能引起自闭症的相关位点和候选基因，但到目前为止，已确定的自闭症遗传原因甚少。自闭症的复杂性还表现在病症的发生和严重程度与环境因素也密切相关，但目前尚未检定出重要的环境致病因子。

　　对自闭症患者的大脑结构发育及生理功能的研究，支持大脑发育及功能障碍是自闭症患者病症发生的较深层原因，神经元间的连接和大脑多个部位功能同步协调缺陷更有可能是自闭症病人大脑的共同特征。但是究竟是什么原因引起这些大脑发育及功能障碍，也就是说对自闭症的发病机理，目前知之甚少。鉴定出自闭症发病的遗传原因，即找出与自闭症发病相关的基因或基因组原因，将为阐明自闭症的发病机理，最终得出有效的治疗方法提供最为重要的线索。因此寻找自闭症遗传病因将是最近几年自闭症研究领域的重点。但因自闭症遗传病因的高度复杂性和多样性，这将不会是一件容易的事情。

　　记者：你们的研究发现对自闭症的诊断和治疗有无直接关系？

　　沈：这次发现的16p11.2缺失与重复，在所研究的自闭症患者中约占1%，在发育迟缓和语言障碍的病人中约占1.5%。按此估算，中国的自闭症患者中约有十几万携带这一高风险的因子。若以1%估算，我们研发的临床基因诊断可以及早诊断出中国的数百名自闭症患者。

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　　《染色体16p11.2缺失或重复与自闭症密切相关》这项研究以基础和临床同步合作进行，发现了染色体16p11.2区域的小片段异常，该重复发生的缺少或增多可能增加自闭症发病风险高达100倍。这是迄今所发现的与自闭症发病相关的遗传风险因素中发生率最高、重现率最多的一个基因组不平衡位点。

　　诺贝尔奖获得者、美国哥伦比亚大学教授EricKandel高度赞扬了这一研究成果“极大地增强了对自闭症发生的理解”。国际人类基因组计划领军人物、美国科学院院士EricLander说“我们与自闭症协作组的合作研究，通过发现自闭症的病因和种类，最终将提供对自闭症的早期诊断、干预和治疗。”

　　美国自闭症研究协作组资深科学顾问、麻省总医院人类遗传研究中心主任JamesGusella博士指出:此项研究成果体现了协作研究的巨大优势,我们将不同的研究所、病人及医生协调起来，在很短时间内证实了基础研究成果在临床实际病例中的重要性,并很快将这一发现应用于临床诊断,为自闭症患者及家属提供服务，将由基础研究向临床转化的时间从通常的几年缩短到几个月。

　　该论文共有23名共同作者和自闭症研究协作组的数十名团体作者，其中不乏著名科学家。两名领衔的高级作者分别是：哈佛大学麻省总医院研究员、哈佛医学院助理教授马克·戴利博士；哈佛大学儿童医院研究员、哈佛医学院助理教授、复旦大学兼职教授吴柏林博士。该论文的第一作者劳伦·威斯来自戴利教授课题组，第二作者、旅美学者沈亦平博士来自吴柏林教授团队，任研发部主任，他负责设计了可用于临床基因诊断的技术平台。他说，应用基因诊断，在发育迟缓和初现自闭症轻微症状的婴幼儿（通常在1-2岁）中及早检出该遗传异常，并及时进行语言和行为的早期干预性治疗，是降低自闭症发生率或减轻患病严重度的有效手段。

　　据吴柏林教授透露，他们正在和复旦大学合作，进一步研究自闭症的遗传病因，并将在复旦大学儿科医院率先开展对自闭症患者染色体16p11.2缺失和重复的基因诊断。
   
    自闭症基因异常找到证据

　　邹小兵（中山大学附属三院儿童发育行为中心主任、教授）：

　　首先这一研究是对原先判断的某种程度的确认。



（很多人一直相信自闭症与基因和遗传有关，但是一直找不到确切的证据。最近10年来总是有学者说找到了某个有关联的基因，但最终又因为无法重复而不了了之）。这次研究发现在16号染色体的短臂11区2带发现了一个微小的缺失，这个地方约有25个基因。尽管它只是在1%的自闭症的患者体内找到，但因为正常人群中这一缺失的发现率是万分之一，由此推算，自闭症患者身上出现这种缺失的可能性是正常人的100倍。这也让人们过去对自闭症基因异常的说法和判断得到了一定的确认。

　　据悉，这一论文一经公布，即为全美数百家媒体竞相报道，美国的媒体认为这一发现的意义重大，但也提出有很长的路要走。因为目前只是在1%的自闭症患儿身上发现了这种基因异常，而且这些基因异常的患儿的父母大多数并没有这方面的缺失，说明这种基因异常是新发的变异。

　　我们国内关于自闭症的研究主要是跟着国际上的工作做，但近年来在临床诊断、治疗、康复方面进步很快。

　　自闭症：呼唤紧急关注

  　美国为自闭症患儿举办各种关爱活动

　　□海扬

　　自闭症警钟再次响起。截至2008年1月1日的统计:美国3-22岁的人群中，已诊断的自闭症患者人数达252,590人；2008年将为此额外花费75亿多美元用于教育和照护这些自闭症病人。

　　据美国国立卫生研究院精神健康研究所(NIMH)的数据，美国自闭症发病率在1-2‰。

　　2007年发表的在美国14个州所作的调查数据显示，美国150名儿童中就有1名患有广泛性发育障碍症（PDD），也称为泛自闭症（ASD）。由此推断，全美国有56万泛自闭症患者。美国疾病预防及控制中心发育缺陷分部主任马夏兰·Y·奥索普认为，自闭症已经成为需紧急关注的公共健康问题。

　　目前的研究数据并不显示自闭症发病率有种族差异，也和社会环境、人文因素、家庭收入、生活方式和教育程度没有直接关系。根据世界卫生组织统计，在中国，大约有60-180万的自闭症患儿。也有学者认为，目前中国可能有150万～780万的自闭症患者。总之，自闭症影响到许许多多儿童的健康发育，给社会和家庭带来巨大的经济和精神负担。

　　自闭症的临床行为

　　自闭症，又称孤独症，英文为autism，由李欧·坎纳于1943年首次使用，原词含“与现实隔离”之意，现用于界定一种儿童发育障碍性疾病，此疾病涉及社交互动、认知、语言发育及行为等方面，但一般不影响寿命。根据目前的精神障碍症分类标准，隶属广泛性发育障碍症（PDD）范畴。

　　自闭症的主要临床行为表现包括人际交流障碍、语言障碍和重复性刻板行为。这三个主要症状又称坎纳三联症，病人同时在智力、感知觉和情绪等方面也有相应的特征。患儿从出生开始就可以表现出与其他正常儿童不同的差异，主要表现在：

　　1.语言交流障碍

　　语言障碍可以表现为多种形式，多数患儿语言发育落后，通常在两岁至三岁时仍然不会说话，或者在正常语言能力发育后出现语言倒退。部分患儿语言缺乏交流性质，表现为重复刻板语言，或是自言自语，有些语言内容奇怪难以理解，模仿言语和“鹦鹉语言”很常见，不能正确运用“你我他”等人称代词。

　　2.社会交流障碍

　　交流障碍是孤独症的核心症状，患儿喜欢独自玩耍，对父母的多数指令常常充耳不闻，但患儿的听力是正常的。患儿缺乏与他人的交流或交流技巧，缺乏与亲人的目光对视，在多数时间对亲人的离去和归来缺乏应有的悲伤与喜悦。在运用身体语言方面也同样落后，较少运用点头或摇头表示同意或拒绝。

　　3.狭隘的兴趣和重复刻板行为

　　孤独症患儿可能对多数儿童喜爱的活动和东西不感兴趣，但是却会对某些特别的物件或活动表现出超乎寻常的兴趣，并因此表现出这样或那样的重复刻板行为或刻板动作。往往在某一段时间有某几种刻板行为，并非一成不变。

　　4.智力异常

　　70%左右的孤独症患儿智力落后，但这些儿童可以在某些方面显得有较强能力，20%智力在正常范围，约10%智力超常。智力正常和超常的孤独症又称为高功能孤独症。多数患儿记忆力较好，尤其是在机械记忆方面，例如数字、路线、车牌、年代等，对音乐有兴趣的孤独症儿童较多。

　　5.感觉异常

　　大多数孤独症患儿存在感觉异常，包括对某些声音的特别恐惧或喜好，有些表现为对某些视觉图象的恐惧，很多患儿不喜欢被人拥抱，痛觉迟钝也常可以见到。

　　（本节内容引自北京大学医学出版社2007年出版的《临床遗传咨询》）

　　自闭症病因新贡献

　　自闭症是一种复杂性的发育障碍症，目前对发病原因了解甚少，但可以肯定，自闭症的发病离不开遗传变异和环境因素的相互作用。但自闭症与其他复杂性的疾病相比具有更大的遗传相关性。通过比较单合子双胞胎与双合子双胞胎之间自闭症的同发率，研究者分析研究得出的结论认为，自闭症的遗传性达90%。

　　从另一方面来看，局部染色体异常也是自闭症发病的重要致病因素，一些学者预测局部染色体异常可能解释10-30%的自闭症发病原因，但是大多数此类染色体异常不可能由常规的染色体核型检查鉴定，目前已知的与自闭症发病相关的局部染色体异常在自闭症病人中的出现率均在1%以下。

　　《新英格兰医学杂志》最近发表的在自闭症病人中发现的16号染色体上的基因组失衡可以解释1-2%的自闭症病人的致病原因，仅此一数字就可以显示此项发现对自闭症发病原因研究的贡献。

　　目前，自闭症是根据病人的临床行为表现而进行诊断的，大多数患儿的临床诊断在8岁左右。大多数孩子因错过治疗的最佳时期而导致终身残疾。

　　揭示自闭症的遗传病因为病人的早期诊断提供了可能性，儿童可以在尚未被临床确诊前接受基因分子诊断，患儿可以抓住最佳时期接受干预性治疗和训练，以期达到最佳疗效。