自闭症的病因研究综述

邓文龙

自闭症的病因研究综述

戴旭芳3 　(重庆师范大学特殊教育学院,重庆,400047)

摘要　　从社会心理学和医学生物学角度对自闭症病因的研究进展进行了综述,以加
深自闭症病因的认识及推动自闭症的研究。

关键词　　自闭症　病因　社会心理学　医学生物学

分类号　　B845

　　自闭症是属于儿童广泛性发育障碍中的一种
较为严重的发育障碍性疾病,交流障碍、语言障碍
和刻板行为是自闭症的三个主要症状。自从美国
精神病学家Kanner 于1943 年首先报道自闭症后,
人们就开始对它的病因进行探讨和研究。虽然迄
今为此,自闭症的病因仍不明了,但还是取得了许
多重要而广泛的研究成果,对最终找到自闭症的真
实根源具有极其宝贵的意义和价值。本文主要从
社会心理学和医学生物学角度对自闭症病因探讨
研究所取得的成果进行全面综述。
1 　社会心理学
自从Kanner 首先提出自闭症诊断后,同时也提
出了自闭症的病因是由于父母亲在情感方面的冷
漠和教养过分形式化所造成。后来一些学者也调
查发现,自闭症患儿大多来自社会经济地位较高的
家庭,他们的父母多具有高智商或高度抽象思维能
力,但情感冷淡,不愿与人交往,亲子间缺乏沟通和
接触,因此认为本病的发生与父母的人格和不良亲
子关系有关。也有人提出“冰箱父母”的理论,认为
自闭症患儿的大脑并没有损害,只是父母在心理上
对孩子的排斥和虐待,对孩子缺乏温暖,使孩子在
情绪发育中受到干扰,致使他们逃入一个梦幻的世
界,可能是造成自闭症患儿语言障碍、社交退缩等
的原因。但近年来研究发现,儿童自闭症可发生在
任何社会阶层的家庭,与家庭环境、父母职业、文化
程度、教养方式等没有明显关系[1 ] 。并有研究指
出,随父母文化程度增高,自闭症行为的检出率下
降。而所谓一部分自闭症患儿父母表现冷漠或教
养形式化其实表明父母本身可能存在有轻型的类
似障碍,所以基本否定了有关自闭症病因的社会心
理因素假说。但不可否认的是,不良的生活环境或
不恰当的教养方式可能会影响自闭症的发展,不利
于自闭症的治疗和康复。
2 　医学生物学
现在对于自闭症,人们更多认为它的根本病因
可能是生物因素,因为越来越多的研究证据表明,
生物因素中的遗传因素、神经因素和孕产期危险因
素在自闭症的发病中有着重要作用,并成为病因探
讨的热点,其他因素包括免疫因素、营养因素等也
可能对自闭症的发生发展起着重要的促发作用。
2. 1 　遗传因素
有关自闭症的双生子研究、家系研究、细胞遗
传学及分子遗传学研究等都表明遗传因素在自闭
症的病因中起着重要作用。
2. 1. 1 　双生子研究
1991 年Folstein 和Piven 报道了自闭症的双生
子研究后,引起了人们对自闭症遗传学研究的关
注,后来包括Bailey 在内的一些学者又对自闭症进
行了双生子研究,所得结果较一致,即单卵双生子
(MZ) 的自闭症发病一致率较双卵双生子(DZ) 明显
为高,MZ同病率为90 %以上,而DZ同病率约为0 -
10 %。这表明自闭症的发生有一定的遗传背景。
2. 1. 2 　家系研究
家系研究对自闭症遗传方式及广泛表型的描
绘起着重要的作用。Bolton 等(1994) 对99 例自闭症
及36 例Down 氏综合症患者进行了系统性家系研究
发现,自闭症家系中自闭症和广泛发育障碍( PDD)
发病率增加,自闭症同胞的患病风险是群体发病率
（3 戴旭芳,硕士,讲师,研究领域:自闭症的病因、病理机制。E - mail :xufangd @yahoo. com. cn。
《中国特殊教育》2006 年第3 期(总第69 期) Chinese Journal of Special Education(Monthly)
No. 3 ,2006(Serial No. 69)）
(1/ 10000～4/ 10000) 的30～100 倍,而MZ 的患病风
险又增加10 倍,并且此患病风险在MZ、DZ 之间及
从一级到二、三级亲属大幅度的衰减(二、三级亲属
患病风险为0. 18 %和0. 12 %) [2 ] 。以后许多研究也
都表明高发自闭症家系的家族中,社交、交往缺陷
和刻板行为发生率较高,以及自闭症双亲的人格特
征多为冷淡、刻板、敏感、焦虑、谈话专断、固执、缺
乏言语交流、很少发展友谊等。这说明自闭症存在
家族聚集现象,遗传因素对自闭症的发生有着重要
作用,并且从自闭症患病风险的逐级亲属递减规律
也提示了自闭症不是单基因疾病,很可能是多基因
协同致病。
2. 1. 3 　细胞遗传学研究
为了深入探讨遗传与自闭症的关系,许多学者
对人体细胞中的染色体进行了研究,企图找出自闭
症的遗传现象与染色体异常之间的关系,并为自闭
症候选基因的定位提供线索。
常染色体　除14 号和20 号染色体外,其它常
染色体异常与自闭症或严重的自闭症行为相关均
有过研究报道。报道最多的是15 号染色体异常,
Cook 等研究表明,自闭症患者在染色体15q11 - 13
部位存在重叠、部分四体及15q12 缺失等异常,提示
在染色体15q11 - 13 部位可能存在与自闭症相关的
印迹基因[3 ] 。目前人们研究较多与自闭症相关的
常染色体区域还有7q31 - 35、13q12 - 14、16q13. 3 及
17q11. 1 - q12 等,由于所得结果存在不一致性,故
难以下肯定的结论。性染色体　最早研究认为脆
性X综合征是导致自闭症的常见原因,现在较为一
致的观点是自闭症患者中伴脆性Xq27. 3 改变者不
足5 % , Klinefelter 综合征(47 ,XXY) 、Tumer 综合征
(XO) 伴自闭症者也有报道。另外也有报道数例
XYY综合征伴自闭症,自闭症及Asperger 综合征患
者中检出XYY 嵌合体及46XY,46X 嵌合体等[4 ] 。
这都提示自闭症可能与性染色体有一定关系,具体
定论还有待于进一步的研究。
2. 1. 4 　分子遗传学研究
分子遗传学无论是应用传统的连锁分析或相
关性分析,还是采用现代常用的同胞配对研究方法
等,最终研究目的是确定候选基因,进而准确找到
自闭症的致病基因位点。目前研究筛选到的自闭
症候选基因有WNT2 (wingless - type MMTV integration
site family membet 2) 基因、5 - HTT(5 - 羟色胺转运
体) 基因、5 - HTR2A (5 - 羟色胺受体2A) 基因、
6GIuR6 (谷氨酸受体) 基因、GABRB3 (γ- 氨基丁酸受
体B3) 基因以及RAYI/ ST7、RELN、SPCHI/ FOXP2 和
GRIK2 基因等。但这些基因只能是列入可能与自闭
症有关的候选基因之列,是否确实是自闭症的易感
基因或致病基因,至今还没有一致肯定的研究结
果,还需要继续研究和证实[5 ] [6 ] 。
2. 2 　神经因素
2. 2. 1 　神经生理研究
有研究发现,部分自闭症患儿脑部体积比同龄
正常儿童相对要大,结构也存在一定的异常。尤其
近年来,随着检测技术的提高,有人应用MRI (核磁
共振成像) 检查[7 ]发现2～3 岁自闭症患儿多个脑区
灰白质局限性异常肥厚(比正常肥大20 %) ,额叶肥
大最重,从额到枕肥大度渐小,枕叶与正常人无差
别;2～11 岁患儿随年龄增大的额、颞、顶叶生长较
正常对照组慢。也有人用定量MRI 分析发现自闭
症患儿有颞叶内侧面异常,双侧杏仁核增大,左颞
叶语言区体积较正常人为小,这在一定程度上证实
了自闭症的杏仁核假说,即认为杏仁核发育畸形是
自闭症患者社会认知损害的基础;另外Fetemi 研究
报道自闭症患儿小脑浦肯野细胞部分性受损且有
体积萎缩现象[8 ] ;Wilcox 等检查发现自闭症患者大
脑额叶、颞叶等部位血流灌注减低,且以左侧半球
更为多见[9 ] 。以上研究均说明自闭症患儿的功能
障碍可能与脑神经结构或生理异常有着直接的联
系,尽管临床资料显示,绝大多数自闭症患儿的神
经影像学检查结果正常,仅极少数有脑部结构异常
或病理性改变。
2. 2. 2 　神经生化研究
人体各器官、系统功能的正常发挥离不开神经
系统的控制和调节,而神经系统的功能完成又是一
套复杂的信号传导过程,承担神经细胞或神经- 肌
肉之间信号传递作用的一类重要化学物质是神经
递质,神经递质不同,神经细胞或神经- 肌肉之间
传递信息就不同,且神经递质在大脑不同部位的浓
度大小、传递快慢、传递多少等也都影响着人们的
思维、情感和行为方式。所以人们提出自闭症发生
可能与神经系统中神经递质的功能失调有关,并将
研究热点转向神经递质的生化研究。
5 - 羟色胺(5 - HT) 是一种重要的中枢神经递
质,研究已证明,中枢5 - HT 的神经元广泛分布于
前额叶皮质脑区(与认知功能有密切关系) ,5 - HT
受体广泛存在于大脑皮质、边缘系统和海马等区
域,参与大脑的多种认知功能。有研究认为注意力
缺陷、抑郁、行为问题甚至精神分裂症的发生都是5
- HT 系统受损的结果[10 ] ,并且其研究表明约1/ 3
的自闭症患者及其一级亲属中全血或血小板5 - HT
水平升高,同时有5 - HT2 受体的结合位点减少,提
示高5 - HT 血症可能是自闭症的一个生化易感性
标记。也有研究报道,自闭症患儿5 - HT 合成能力
异常增加,2 - 15 岁可达到正常成人的1. 5 倍[10 ] 。
故有人认为自闭症患者中枢神经系统的5 - HT 浓
度是异常增高的,主张试用消耗5 - HT 的制剂来治
疗自闭症。但也有研究表明,用5 - HT 转运体抑制
剂通过增加突触间5 - HT 浓度能有效减少自闭症
的仪式和刻板动作。具体缘由还有待于进一步研
究。
谷氨酸是中枢神经系统主要的兴奋性神经递
质,谷氨酸及其受体直接参与认知活动如记忆和学
习,Carlsson 基于谷氨酸激动剂在健康人体中产生的
效应与自闭症患者症状的相似性,提出自闭症可能
是一种高谷氨酸疾病。高谷氨酸动物模型也显示
了与自闭症的一些相似性,如缺陷行为、刻板重复
行为等。1996 年Moreno - Fuenmayor 临床病例研究
报道,儿童自闭症患儿血浆谷氨酸水平比正常对照
者升高。2002 年Fatemi[11 ]等发现自闭症患儿边缘
叶和小脑的谷氨酸脱羧酶65kDa 蛋白较正常对照减
少48 %和50 % ,67kDa 蛋白减少61 %和51 % ,β- 肌
动蛋白也同样大大减少,可能与血液和血小板中谷
氨酸增多有关。谷氨酸脱羧酶缺乏是因为或伴有
谷氨酸/γ- 氨基丁酸水平或其脑中转运体/ 受体密
度的异常。而Dirk 等发现自闭症患儿血浆γ- 氨基
丁酸水平高于正常人,并且随年龄增大而降低,认
为可能是自闭症的生物学标记之一。
另外也有研究报道,自闭症患者血浆中肾上腺
素和去甲肾上腺素增高、而血小板中肾上腺素和多
巴胺下降以及阿片等神经介质的异常,但是否与自
闭症的发生与发展有某种关联,尚需进一步探讨。
2. 3 　孕产期危险因素
孕产期危险因素是否是自闭症的重要病因学
因素,也成为众多研究学者的争论焦点。早期的研
究认为孕产期危险因素与自闭症病因有密切联系,
但近年来的研究不能证实过去的观点,而表明虽然
孕产期危险因素与自闭症有关,但不具特异性,也
就是说,不能找到固定的几个或单一孕产期危险因
素与自闭症的发生有关。如2002 年Hultman 等、
Wilkerson 等的研究报道,与儿童自闭症有关的孕产
期高危因素有精神抑郁、吸烟史、病毒感染、高烧、
服药史、剖宫产、患儿早产、出生体重低、有产伤、呼
吸窘迫综合征及先天畸形等[12 ] [13 ] 。2004 年Emma
和同事又对465 名自闭症患者的产科资料收集进行
了最大样本的研究,结果表明许多孕产期因素与自
闭症有关,如头胎、父母育龄大、母亲先兆流产、使
用尾骨硬膜外麻醉、诱导分娩和产程小于1 小时、胎
儿窘迫、剖宫产分娩、1 分钟阿氏评分< 6 等,但缺乏
特异性的关联。所以目前人们比较一致的观点认
为,孕产期危险因素可能不是自闭症发病的“直接
原因”,它只是加强了已存在的遗传易感性,增加自
闭症发生的危险性,影响其患病的途径,可能是重
要的“辅助原因”。
2. 4 　免疫因素
目前,虽然有证据否定了自闭症与儿童接种疫
苗有关的说法,但有研究表明自闭症患儿确实存在
免疫因素的异常。如有人测定自闭症患儿全血中
IFN - γ、IL - 1RA、IL - 6 和TNF - α含量显著增加,
脑脊液中MCP - 1、IL - 6、IFN - γ、IL - 8、MIP - 1β和
其它炎症前细胞因子及调节性细胞因子都显著增
多,而这些免疫因子在免疫反应中都有重要作用,
它们的异常提示自闭症与免疫系统有关,免疫功能
障碍可能在自闭症的发生或发展中起了某种作
用[14 ] 。卡洛斯·帕多和他的同事发现自闭症患者脑
部组织包括额叶皮质区、扣带回和小脑在内的三个
区域内,神经小胶质细胞和星形胶质细胞的免疫反
应比正常人更加活跃,其中反应最为激烈的区域是
小脑。研究小组还对7 位自闭症患者进行了免疫系
统研究发现,其脑脊液内的细胞激素水平(这是免
疫反应的标志) 同样比正常人要高。这说明自闭症
患者与正常人相比,其大脑和小脑都存在着炎症,
这种炎症可能是自闭症的起因,但也可能是自闭症
导致的症状。在2005 年的第4 届国际自闭症研究
大会上美国研究人员报告说,自闭症儿童的免疫反
应异于正常儿童。他们从30 名自闭症儿童和26 名
正常儿童的血液中分离免疫细胞,在细菌实验中发
现,自闭症儿童的免疫信号蛋白质水平偏低,其对
一种植物蛋白质的免疫反应异常,但对其他毒素以
及麻疹、腮腺炎和风疹等的反应正常。另外一组研
究人员对70 名自闭症儿童和35 名正常儿童的血液
样本进行了比较分析指出,自闭症儿童免疫系统中
产生的骨髓产生细胞和颗粒状淋巴细胞比正常水
平分别高20 %和40 % ,血液中的其他蛋白质水平也
有所不同。这些研究都充分说明免疫因素与自闭
症有关,但究竟是致病因素还是病致结果,还需再
研究确定。
2. 5 　营养因素
从自闭症儿童的实际生活中,我们常发现患儿
有偏食某类食物、抗拒某种味道、颜色或未曾吃过
的食物、不想吃饭或异食癖等饮食习惯。所以一些
学者怀疑营养因素可能对自闭症的发病或发展有
重要影响作用,并开展了这一领域的研究探讨。目
前,研究人员通过已获得的研究成果一致认为,谷
蛋白和/ 或酪蛋白饮食(主要是谷类食物和牛奶) 对
儿童自闭症有重要影响作用,并推测它的可能致病
机制是,自闭症患儿的胃肠道对谷蛋白和/ 或酪蛋
白饮食产生过敏反应,不能将食物中的谷蛋白或酪
蛋白彻底分解,形成过多短肽链,这些短肽链具有
阿片活性,过量通过消化道进入血液,再穿过血脑
屏障进入大脑,刺激影响人的整个中枢神经系统,
最终导致功能失调,出现儿童自闭症的许多障碍症
状。另外也有研究认为,儿童自闭症的发生、发展
还可能与过量食用“酸性食物”、高水平汞暴露(鱼
的过量摄入) 、铁的过量摄入以及维生素C 的缺乏
等有关,但还缺少进一步的科学验证,具体机制也
有待于研究。
3 　总结
总之,自闭症的发生可能是一个极其复杂的过
程,可能由多因素作用所致,即自闭症可能是由于
外部环境因素(如孕产期危险因素、营养因素等) 作
用于具有自闭症遗传易感性(由遗传因素决定) 的
个体,导致神经系统发育障碍(出现神经生理或神
经生化的改变) ,从而表现出一系列功能障碍的疾
病。虽然自闭症的真正病因还没有搞清楚,要揭示
它的真实面目还需要时间和等待,但随着科学技术
的快速发展,研究的进一步开展和深入,相信不久
的将来就会破解自闭症病因的“谜团”。
参考文献
1 　徐翠青,张静. 儿童自闭症的研究进展. 国外医
学·社会医学分册, 2004 , 21 (2) :49 - 51
2 　Rutter M. Genetic Studies of Autism;From the 1970s
into the Millennium. J Ahnonn Child Paychol ,2000 ,
28 :3 - 14
3 　Maeetrimi E ,Marlow AJ ,Weeks DE ,et al . Molecular
Genetic Invaetigations of Autism. J Autism Dev Dis2
ord ,1998 ,28 :427 - 437
4 　Cillberg C. Chromosomal Disorders and Autism. J
Autism Dev Disord ,1998 ,28 :415 - 425
5 　焦公凯,王伟勇,张志. 儿童自闭症候选基因
研究进展. 上海精神医学, 2003 ,15 (1) :43 - 45
6 　徐向平,汪天柱. 自闭症的遗传学研究进展. 中
华儿科杂志,2002 ,40 (5) :269 - 270
7 　Carper RA ,Moses P ,Tigue ZD ,et al . Related Article ,
Links , Abstract , Cerebral lobes in Autism:Early Hy2
perplasia and Abnormal Age Effects. Neuroimage ,
2002 ,16 (4) :1038 - 1051
8 　Fatemi SH ,Halt AR ,Realmuto G,et al . Purkinje Cell
Size is Reduced in Cerebellum of Patients with
Autism. Cell Mol Neurobiol ,2002 ,22(2) :171 - 175
9 　Wilcox J ,Tsuang MT ,Ledger E ,et al .Brain Perfusion
in Autism Varies with Age. Neuropsychobiology ,
2002 ,46 (1) :13 - 16
10 　穆朝娟,王延祜. 五羟色胺与自闭症. 国外医学
精神病分册,2003 ,30 (1) :62 - 64
11 　Fatemi SH ,Halt AR ,Stary Jm ,et al . Glutamic Acid
Decarboxylase 65 and 67 kDa Proteins are Reduced
in Autistic Parietal and Cerebellar Cortices. BiolPsy2
chiatry ,2002 ,52(8) :805 - 810
12 　Hultman CM,Sparen P ,Cnattingus S. Perinatal Risk
Factors for Infantile Autism. Epidemiology ,2002 ,13
(4) :417 - 423
13 　Wilkerson DS ,Volpe AG,Dean RS , et al . Perinatal
Complications as Predictors of Infantile Autism. Int J
Neurosci ,2002 ,112 (9) :1085 - 1098
14 　黄立宏,黄流清,杜亚松. 自闭症的生物学病因研
究. 国外医学精神病学分册,2003 ,30(4) :252 - 254

自闭症的病因研究综述/ 戴旭芳
Review on Pathogeny of Autism
DAI xufang
(Special Education Institute , Chongqing Normal University ,400047)
Abstract 　　Autism is one kind of pervasive developmental disorder whose pathogeny has been explored by
many scholars in different research fields. This paper reviews related researches on pathogeny of autismfrom per2
spectives of social psychology and medical biology so that understanding of it can be furthered and researches of
autism can be promoted.
Key words 　　autism 　pathogeny 　social psychology 　medical biology